前言
自1968年Dudrick和Wilmore在犬类动物上成功实施肠外营养(Parenteralnutrition’PN)支持之后，在临床上获得了广泛应用，大量肠功能障碍、肠衰竭的病人得长期生存，尤其是在新生儿领域，成为搔救生命的治疗措施。然而，仅仅3年之后就出现了PN相关性肝损伤的报道。随后，肝脏和胆道系统病变一直是长期接受麻外营养治疗患者的常见致命性并发症。到目前为止仍然没有对这一现象的广为接受的精确的认识，人们传统地认为肠外营养所含的某种成分或者缺乏某种成分导致了肝损伤，这种简单的认识逐渐被取而代之，人们现在认为肝损害是由一系列因素造成的，送些因素是接受肠外菅养支持的患者的综合状态而非肠外营养本身，送一肝损伤由之前的"肠外营养导致的肝病"(PN-inducedliver sease)逐渐演变为"肠外营养相关性肝病"(intestinal failure associated liverdisease，IFALD)。肠外营养相关性肝损伤包括兰种病理改变：肝脂肪变性、胆汁游积症(PN-associatedcholestasis，PNAC)和胆石症。其中，肠外营养相关性胆汁可导致肝硬化和肝衰竭，是致死性的并发症。成人IFALD的病因除了肠外营养本身的組成成分外还包抵1、腺毒症;2、短肠综合征;3、肠道细菌过度繁殖;4、缺乏肠内刺激，W上四个因素是肠衰竭本身的病理生理结果或其并发症，代表了肠衰竭在圧ALD中的作用成分。脈毒症可W因内毒素释放而产生系统性的肝脏炎症性反应，细胞因子释放效应可W导致胆小管上皮细胞膜功能损害而致胆汁流量下降。短肠综合征患者剩余小肠越短，发生肝脏衰竭致死亡的可能性就越大[1]，小儿短肠综合征时更短的残留小肠长度更可能发生肠外营养不耐受从而成为小肠移植受体[2]，小儿短肠综合征患者脱离肠外营养的可能性与残留小肠占小肠全部长度化例密切相关[3]，己有的解释是短肠患者口脉系统血流减少改变了胆汁酸代谢和分泌，但临床和动物实验都己证实单独小肠移植的患者进行下腔静脉回流的静脉吻合方式和口静脉回流的静脉吻合方式之间没有明显的肝脏代谢影响[4-6]，因此这种解释难成立。Charles等提出短肠本身是一种促炎状态[7]，肠外营养肝损害依赖于这种炎症状态[8]，但对其本质未有阐明。短肠时厌氧菌过度繁殖可产生导致肝脏损伤的肝脏毒素例如石胆酸，另外，细茜过度繁殖可导致胆汁酸分解从而影响其重吸收而致胆汁游积，胆汁酸再吸收障碍、肝肠循环的阻断是肝脏损伤的一个重要因素。可W耐受哪怕是少量肠内营养的患者发生IFALD的可能性小很多阴，缺乏肠内刺激可W导致胆汁分泌减少和胆囊收缩乏力，可能的原因是食物刺激分泌的胃肠激素如胆囊收缩素(Cholecystokinin，CCK)分泌减少，而CCK减少可反过来导致小肠游积从而发生细菌过度繁殖，进而加重IFALD。
我们注意到til下证据提示IFALD的最根本原因是小肠的器质性减少或缺失而不是肠外营养;(1)W往的肝脏血流量减少导致IFALD的观点，无法解释临床广泛应用的小肠移植腔静脉回流方式的良好预后，在这些患者，手术没有増加肝脏血流而术后肝功能却趋向稳定。单独小肠移植己被证明可W逆转肠外营养相关性肝损例10-究。(2)假性肠梗阻的患者进行肠外营养支持也可获得满意的预后：Amiot等人的研究[13]显示慢性假性肠梗阻的患者长期肠外营养支持较其他肠衰竭患者可1^1获得更好的预后，长期肠外营养不提高并发症率和死亡率，51例患者中仅1例死于肠外营养并发症，Masetti等人[14]报道的6例慢性假性肠梗阻行小肠移植的患者其术前肠外营养支持时间长达9.1年，其中仅2例有肝脏轻度纤维化，移植的原因2例是因为腹痛，4例是因为频繁感染。而在短肠致肠衰竭的患者，慢性胆汁齡积症的发生率在肠外营养支持6年的患者为72%，最终90例中的6例死亡[15]。
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第一部分自由活动大鼠长期静脉置管：一种髙效廉价新模型
1前言
大鼠静脉置管模型是一种常用的动物模型，根据实验的需要可ax进行反复静脉给药，持续给药，反复采集血样等实验方案，而其中最为关键的因素是如何建立一种可靠的静脉通路。目前，大鼠比较常用的静脉置管是颈静脉置管，多数采用娃胶导管、背扣式固定导管，但是由于导管外置和大鼠的自由活动，使得导管维护困难，导管感染増加，固定装置易被破坏。因此，对置管的方式、导管的固定方法始终存在争议P—S1，问题主要集中于插管导管的选择与导管的固定方式。根据上述情况，本文介绍一种新型、简易的自由活动大鼠长期静脉置管，并与传统置管方式进行系统比较。
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2材料和方法
2.1动物和分组
健康清洁级雄性成年Sprague-Dawl究(SD)大鼠(40只)，体重200—250g，由南京军区南京总医院比较医学科提供。大鼠随机分成4姐;I组采用聚氨醋插管+"8"字线固定;II组采用聚氨酷插管+背也固定;面组采用桂胶插管+"8"字线固定;IV组采用桂胶插管+背屯、固定，每组各10只。行颈静脉插管前，自由摄食饮水。所有实验严格遵照美国国立卫生研究院颁布的《实验动物使用指南》和南京军区南京总医院的实验动物管理委员会的规定。
2.2药品和设备
戊己比妥究贿于美国SIGMA公司，脂肪现购于华瑞制药有限公司，活胶导管(内运化5mm，外径0.9mm)、班管、背屯、、保护弹黃均购于宁波安来软件科技有限公司，24G静脉留置针购于日本美德有限公司，固定线采用金属材质的饰品材料，直径0.5mm。
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第3部分熊去氧胆酸对成人SBS患者IFALD的预防与治疗作用.......63
1前言.....63
2实验材料及研究方法.....63
3实验结果.....65
4讨论.....70
5结论.....72
第兰部分熊去氧胆酸对成人SBS患者IFALD的预防与治究作用：一项前瞻性随机双盲交叉试验研究
1前言
TPN的成功应用使得那些先天性肠道异常、大量肠道切除、肠衰竭病人的结局获得了革命性转变1。在长期接受TPN支持治疗的患者中IFALD是一种危险而易发现的井发症。它的发生率从7.4%-84%不等I’2。在过去的20年间，IFALD越来越受到临床及科研人员的重视3，4。它的主要产生机制尚不清楚，它是多种因素造成的5。它的病理生理与免疫功能、长期禁食、长期PN支持、细菌感染、脈毒症、低氧、重大手术创伤、氨基酸肝脏毒性、低镜、注射制剂污染等因素相关2。而近些年，因胆汁肠肝循环减少导致的不正常胆汁饱和度已被揭示，还有回肠胆汁重吸收功能障碍也是另一因素6。结合本课题，W胆汁分泌排出为重也，对SBS患者进行secretin的临床试验是最佳干预方式，但基于国内尚未secretin的应用，选择目前与之具有相似生理效应的药物进行试验研究。熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid，UDCA)，是一种天然的亲水性、疏水性共有的两性胆汁酸。在治疗慢性肝病中己获得了广泛应用7-9，而在IFALD中，因缺乏高质量的临床试验研究，仅在儿童中少量应用，在相关指南推荐中也只是一个弱的推荐10。有限的非对照研究显示UDCA能改善婴幼儿的圧ALQii’i2，而对成人圧ALD尚缺乏临床研究。本研究旨在研究UDCA在SBS患者IFALD中的预防和保护作用。
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总结
本研究首次研究secretin在SBS模型中的IFALD的保护作用，明确secretin水平在SBS模型中的变化，证实SBS模型IFALD程度重于非SBS模型，通过对SBS模型secretin生理剂量的补充来显著改善IFALD。最后，经过UDCA的前瞻性双盲交叉试验进一步证实对SBS模型的胆汁循环进行干预、调节是防治IFALD的新策略。
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参考文献(略)