第 1 章 绪 论
1.1 复发性卵巢癌及二次肿瘤细胞减灭术
卵巢癌是女性第六大常见肿瘤，世界范围内每年有近 20 万新发病例，占所有女性恶性肿瘤的 4%，即每 10 万人中有 6.6 例新发病例[1,2]。75 岁以上女性罹患卵巢癌的风险各国报道不同从 0.5%到 1.6%[3]，卵巢癌的预后较差，诊断时已属晚期。卵巢癌的初始治疗方案为肿瘤细胞减灭术联合铂类为基础的化疗，初始治疗后临床缓解率可达 80%~90%，但仍有 60%~70%临床缓解患者最终复发[4]。目前国际上对复发性卵巢癌（Recurrent Ovarian Cancer,ROC）尚无统一的定义。广义的定义包括复发和未控，全国复发性卵巢恶性肿瘤诊断与治疗学术研讨会上曾提出应将复发与未控区分开，复发是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足疗程的化疗后达到临床完全缓解，停药 6 个月后临床再次出现肿瘤复发的征象；而未控是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗，肿瘤仍有进展，二次探查术发现残留病灶或停化疗半年之内发现复发证据。美国妇科肿瘤学组提议将复发和未控分为四型：1）铂类敏感型(Platinum-sensitive type)：初始以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，停止化疗后 6 个月以上复发；2）铂类耐药型(Platinum-resistant type)：初始以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，停止化疗后 6 个月内复发；3）持续性卵巢癌：对初始以铂类药物为基础的化疗有反应或反应明显，但进一步检查发现有残留肿瘤，如二次探查术阳性；4）难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展。卵巢癌最常见的复发部位包括盆腔和主动脉淋巴结（39％），其次为腹膜（33％），肠（28％）和骨盆（22％）[5]，复发多在术后 3 年，复发的相关因素有：临床期别、CA125、腹水细胞学检查结果、病理类型、首次肿瘤细胞减灭术后残瘤大小、组织学分级、不规范治疗和耐药、伴有淋巴结转移者复发、肿瘤家族史、一般状况及年龄等[6]。肿瘤复发可以通过监测临床症状（如盆腔痛、体重减轻）、生化指标（CA125 水平）和影像学检查发现。如果初治前 CA125 升高，每次随访都应监测 CA125 以及其他肿瘤标志物，如有临床指征，可进一步行胸部、腹部、盆腔 CT 或者 MRI、PET-CT。
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1.2 对循证医学的认识
循证医学（Evidence-based Medcine,EBM）是指医生对患者的诊断、治疗、预防、康复及其他决策应建立在当前最佳的临床研究证据、医师的专业技能和经验及患者的意愿三者结合的基础上，循证医学的核心是证据，当前公认的最高级别证据为基于 RCT 的系统评价/Meta 分析。1920 年，著名统计、遗传学家 Fisher提出了“合并 P 值”的思想[21]，被认为是 Meta 分析的前身。1976 年英国教育心理学家 Glass 将其定义为“The statistical analysis of large collection of analysisresults from individual studies for the purpose of integrating the findings”[22]，此后，关于 Meta 分析的定义一直存在争议，不少方法学家亦都对其下过定义，但都倾向于“Meta 分析是对以往的研究结果进行系统定量综合的统计学方法”这一含义。Bristow 等人于 2009 年发表系统评价结果提示彻底的 SCR 可使 ROC 患者的生存时间延长，且随着接受彻底 SCR 患者的比例从 0％增加到 100％，中位生存时间从 18.0 个月延长至 48.0 个月，即每增加 10％完全手术切除率，中位生存时间可延长 3.0 个月[23]。Galaal 等人于 2010 年发表的 Cochrane 系统评价，因无研究符合纳入标准，而无法确定 SCR 对比单纯化疗是否可增加治疗的有效性及安全性[24]。Rawahi 于 2013 年的发表的另一项 Cochrane 系统评价，纳入 9 个非随机对照试验 1197 例患者，结果支持 SCR 可使高度选择的特定人群生存时间延长[25]。现由于医学伦理学限制以及卵巢癌复发病例收集相对困难，尚无有数据结论的大规模的前瞻性随机对照试验，所以应用系统评价、Meta 分析方法在评价二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌中的作用至关重要。
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第 2 章 资料与方法
2.1 纳入与排除标准
2.1.1 试验类型
考虑到经济伦理学问题以及复发性卵巢癌患者目前缺乏统一的治疗标准，治疗方案通常依据临床医师的经验结合患者的意愿共同制定，随机对照试验设计的要求很难达到。在检索文献时也发现，目前有大量回顾性研究，少部分为前瞻性研究，仅有的 RCT 正在进行。因此本次研究试验类型包括临床对照试验、回顾性研究以及前瞻性研究。
2.1.2 纳入标准
1）诊断为卵巢癌经过规范的初始治疗后首次复发；2）纳入的研究对象为铂类敏感的复发患者，即 PFI≥6 个月；3）检索语言为中文及英文。
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2.2 文献检索及资料提取
2.2.1 检索范围
采用计算机检索 Cochrane 图书馆、PubMed、Embase、Clinicaltrials、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库( CNKI)、万方数据库，手工检索所有当前能够检索到的参考资料及研究报告，纳入原始研究。检索时间为建库至 2016 年 10 月。
2.2.2 检索策略
中文数据库中检索关键词为“复发性卵巢癌”以及“二次肿瘤细胞减灭”、“二次细胞减灭术”、“再次肿瘤细胞减灭术”及“总生存期”。Cochrane 图书馆、PubMed、Embase、Clinicaltrials 中检索的关键词为“recurrent ovarian cancer”、“recurrent ovarian carcinoma”以及“cytoreductive surgery”、“debulking surgery”、“overall survival”，因暂无随机对照试验，故未设定检索词“随机对照试验”或者“randomized controlled trial”。通过 EndNote X7 去重后初步纳入文献 667 篇，中文文献 309 篇，英文文献 358 篇。
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第 3 章 结 果.........11
3.1 各临床研究的特点...........11
3.2 二次肿瘤细胞减灭术和单纯化疗总生存期比较.......12
3.3 不同体积残留肿瘤与无肉眼残留肿瘤总生存期比较.........13
3.4 影响复发患者的预后因素及手术结局预测.......18
3.5 术后生存质量的比较.......20
第 4 章 讨论...........21
4.1 铂类敏感的复发性卵巢癌患者的治疗......21
4.2 满意的二次肿瘤细胞减灭术....22
4.3 手术风险评估及手术结局预测........22
4.4 二次肿瘤细胞减灭术的可行性.........23
4.5 本次研究的评价......24
第 5 章 结 论.........25
第 4 章 讨论
卵巢癌预后差死亡率高，与诊断时多数患者已属晚期及其复发率高、化疗耐药有关。经过初始规范系统治疗后，早期患者的复发率为 20％~25％，晚期患者复发率高达 70％[41]，复发后的治疗缺乏有效的治疗方法，暂无统一标准，“化疗复化疗”是复发后治疗现状的描述。初始手术治疗的理论以及术后的生存获益推动了二次肿瘤减灭术在复发性卵巢癌中作用的研究，且越来越多可用的术后化疗方案，给手术切除大体积的复发灶及化疗敏感性差的病灶后继续治疗提供了有力的保证。但由于医学伦理学限制以及卵巢癌复发病例收集相对困难，仅有正在进行的随机对照试验（DESKTOP III，GOG 213，SOCceR 及 SOC1），均尚未结束募集或达到预期随访时间，现有的研究大部分研究为非随机对照试验，单个研究结果因受限于研究实施时间、病员数、删失数据、随访时间等因素的限制，会对结果产生一定的影响。应用系统评价的方法评价二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌中的作用对复发患者治疗方案的选择有一定的指导作用。
4.1 铂类敏感的复发性卵巢癌患者的治疗
二次肿瘤细胞减灭术与单纯化疗在延长铂类敏感的复发性卵巢癌患者总生存期的比较的研究共计 5 项，其中 3 项研究提示 SCR 不会减少复发性卵巢癌患者的死亡风险（95%可信区间与无效线相交），另 2 项研究提示 SCR 延长复发患者的生存期（95%可信区间落于支持 SCR 侧），如不进行 Meta 分析则在临床决策时将陷入两难的境地。Meta 分析合并统计量结果提示，与单纯化疗相比 SCR可延长铂类敏感的 ROC 患者的总生存期，但是值得考虑的是大部分 SCR 患者均经严格的选择即具有一定的有利预后因素，故生存期的延长是因为手术本身或是手术在具备良好的预后因素的患者中进行尚不能确定，尚需前瞻性随机对照试验来进行证实或者证伪。本次研究建议具备一定有利预后因素的铂类敏感的复发性卵巢癌患者，可选择行二次肿瘤细胞减灭术，并于术后继续给予有效的化疗，可延长复发患者的生存期。
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结 论
1. 二次肿瘤细胞减灭术及术后继续化疗可延长具有良好预后因素的铂类敏感复发性卵巢癌患者的总生存期，且具备的有利预后因素越多，达到满意程度的二次肿瘤细胞减灭术的比率就越高，但尚无统一的手术风险预测或评分模型，因此在为复发患者选择治疗方案时，仍需综合评定做出个体化的选择。
2. 达到无肉眼可见残留肿瘤的二次肿瘤细胞减灭术可显著延长复发性卵巢癌手术患者的总生存期，故在术中应尽可能减灭所有肉眼可见肿瘤，使手术达到无肉眼可见残留肿瘤的满意手术效果，若不能达到则应减灭肿瘤残留体积于 1cm内，才能使患者获得相对较长的生存时间。
3.评价二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌的作用的随机对照试验正在进行，全面对比二次肿瘤细胞减灭术与单纯化疗的有效性、安全性以及生存质量方面的差异，其数据及结论值得期待，可为二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌患者中的作用提供更有力的证据支持。
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参考文献（略）