本文是一篇临床医学论文，本研究中检测出SOX10、FGFR1、PROKR2各一例，CHD7为2例，上述4种基因均为KS相关的致病基因，基因检测为临床和生化指标为KS的诊断依据提供了的支持和补充。但基因检测昂贵且费时，不推荐作为临床一线检测手段，因此我们尝试使用一种简单、经济的指标尝试在青春早期将KS患者从性发育正常的患者中筛选出来。
第1章绪论
1．1研究背景
Kallmann综合征是伴有嗅觉异常的先天性/特发性低促性腺激素性性腺发育不良（CHH/IHH）[1]。嗅觉异常及性腺发育障碍是KS的主要临床特征。KS的诊断通常在青春期和成年早期进行。这主要是由于青春发育期前的儿童处于生理性的低促性腺激素时期，且在青春期早期，体质性青春发育延迟（CDGP）和CHH较难区分。体质性青春发育延迟（CDGP）是一种自我限制的青春期延迟形式，通常代表青春期正常时间的一个极端。这是青春期延迟的最常见原因。CHH和CDGP的青少年都具有相似的临床特征和激素特征，即低促性腺激素(FSH，LH)和性激素(男性为睾酮，女性为雌二醇)。青春期前的低促性腺激素浓度这一特征本身并不能区分两者，因为即使在健康受试者中，促性腺激素的浓度也经常处于边界水平。因此在青春期区分CDGP和CHH是极具挑战性的。
临床医学论文怎么写
将诊断留到成年，虽然更容易，但第二性征迟迟不出现，青春期的缺失和中断会带来自卑，羞耻和社会孤立感，以及对身体形象不满意、对性生活和亲密关系的建立存在影响，因此KS的早期诊断对于患儿的生理和心理都至关重要。及时的诊断和治疗将诱导青春期，从而改善性、骨骼、代谢和心理健康。
...............................
1．2国内外研究现状
1944年Kallmann发现了3个性腺发育障碍，同时没有嗅球的家系，证实了此病的遗传特性，因此将此病命名为Kallmann Syndrome（KS）[2]。现在的研究认为其发病机制为促性腺激素释放激素（GnRH）神经元由嗅基板向大脑迁移失败[3]。
2018年5月，国家公布了《第一批罕见病目录》[4]，kallmann综合征被收录于第59条。由于罕见病发病率低，研究数量少、病因不明等因素，现代医学在面对大部分罕见病时仍显得经验不足，关于KS的研究大多数为小样本研究，缺乏大样本数据的分析。约65%的医生对罕见病知识有限，很多罕见病也缺乏有诊断价值的实验室检查指标[5]。
基因检测在确定病因方面给罕见病带来了希望。由于基因测序技术的不断提升，与kallmann综合征相关的新的突变基因和新的突变位点正不断被发现，基因诊断和基因治疗将是KS早期诊断的研究重点和突破重心[6]，但目前已知基因仅占CHH/KS病例的50％[7]，有很多基因和致病机制仍然未知，因此，基因检测可能有助于在不到一半的病例中确诊，而诊断的主要依据仍然是临床表现和生化影像学检查，关于KS致病基因的研究仍然任重而道远。
KS的三大特征分别是促性腺激素缺乏、性发育幼稚和嗅觉缺失或减退。目前关于嗅觉的评价存在困难，年龄较小的儿童无法描述有无嗅觉，自诉嗅觉良好的患者也可能存在嗅觉缺失或减退[3]，头颅MRI可对嗅球、嗅沟的发育不良进行判断，但有时候也存在患者症状与影像学不符合的情况。由于儿童本身处于生理性的低促性腺激素期，KS患儿与正常未发育的儿童难以鉴别。基因检测手段虽然有助于早期确诊，但仍有部分患者找不到致病基因或致病性不明，无法早期诊断。
...........................
第2章材料与方法
2.2分组标准
2.2.1对照组
因小阴茎和小睾丸就诊我院分泌科，行相关激素检测及GnRH激发试验和HCG激发试验检查，未予特殊干预，经随访后性发育正常的患者纳入对照组。
2.2.1 KS组
经临床和基因检测确诊为KS的患者，纳入标准[28,29]如下：
①有性腺功能减退的临床表现：阴茎、睾丸明显小于同龄儿童或隐睾，青春期睾丸容积小于4ml，外阴幼稚，无阴毛发育。②嗅觉缺失或减退，或嗅球部MRI提示嗅球和嗅束单侧或双侧的缺如或发育不良。③促性腺激素、睾酮水平低下，且处于青春期前水平。④GnRH兴奋实验显示提示促性腺激素偏低。国内IHH共识认为男性使用戈那瑞林或曲普瑞林行GnRHa兴奋实验时，60分钟的LH水平的截断值分别取8IU/L和4u/l，小于截断值时考虑性腺轴未启动。⑤检测到KS相关的致病基因。⑥排除其他：头颅磁共振显示下丘脑和垂体形态及结构无异常；下丘脑-垂体-甲状腺/肾上腺/生长激素轴功能无明显异常。泌乳素也无明显异常，排除联合垂体激素缺乏；血尿常规、肝肾功能、电解质、心肌酶等指标无异常；染色体核型正常，排除染色体异常疾病。
..............................
2.3病史采集和体格检查
记录接诊患儿的姓名、性别、年龄，主要就诊的原因、病情的经过，有无药物治疗史。记录患儿及家属对患儿嗅觉的评价，记录患儿既往疾病史，有无肾脏缺如，或既往行唇腭裂修补术，听力异常等疾病史。记录患儿出生的身长、体重，有无出生缺氧窒息史，是否早产等出生史，记录患儿家属有无性腺发育不良或晚发育家族史，或有无其他遗传代谢疾病史。
体格检查：测量患儿的身高、体重，对照0-18岁男性儿童标准身高表，标记身高与同龄儿童相比对应的百分位区间，计算BMI评估患儿的体重情况。用尺子和睾丸模具比对分别测量阴茎、睾丸的大小。检查患儿有无阴毛腋毛发育，评估患儿外阴分期。
阴茎的正确测量对评估阴茎长度很重要，阴茎测量方法[31]为：患者取平卧位，使阴茎充分自然伸展直立，测量从耻骨联合阴茎根部至阴茎顶端的距离，去除包皮长度，即为阴茎长度。
睾丸测量方法[32]：由儿科内分泌专业医生进行查体，清理无关人员，保护患者隐私，暴露患儿外阴，触诊患儿睾丸，并充分暴露，由另一名医师使用Prader睾丸模具与患儿睾丸比对，测量睾丸大小。如触诊不清或患儿查体不配合，可结合睾丸B超明确睾丸体积大小。简易嗅觉测试：取4杯无色透明的液体，分别装自来水、白醋、酒精、含有香氛气味的无色透明液体，让患者区分，若不能区分，则为嗅觉异常。
.............................
第3章结果………………………14
3．1一般资料………………………………14
3．2 KS组案例资料…………………………14
3．3 KS组和对照组实验指标比较及ROC曲线………………………19
第4章讨论……………………24
4．1临床和遗传学分析………………………………24
4．2关于KS早期鉴别的临床指标分析……………………………28
4．3研究中存在的局限性和不足………………………………32
结论………………………………34
第4章讨论
4.1临床和遗传学分析
特发性低促性腺激素性性腺发育不良（IHH）按照有无嗅觉，分为嗅觉正常的IHH和嗅觉异常的IHH，其中将存在嗅觉异常的IHH称为Kallmann综合征[1]。Kallmann综合征（KS）是一种罕见的遗传病，有家族发病和散在的新发发病。目前的研究认为其致病机制为促性腺激素释放激素（GnRH）神经元从嗅基板向大脑迁移失败[3]，导致GnRH神经元和嗅觉发育的异常，从而使得GnRH分泌不足和嗅觉丧失或嗅觉减退。GnRH分泌不足使得垂体促性腺激素分泌不足，因而使性腺分泌雄激素不足，从而造成性腺发育不良。
性腺发育不良和嗅觉障碍为卡尔曼综合征的主要临床表现，上述5例患者均因阴茎较同龄儿短小，睾丸不发育等原因就诊，但由于就诊年龄较小，生殖器外观与青春发育延迟患儿较难区分。嗅觉丧失是KS患者早期诊断的主要线索，但这一特征并不是总是很容易被发现，本研究中患者1、患者2、患者5均认为自身嗅觉良好，但嗅球MRI却显示异常，存在单侧或双侧嗅球及嗅束未见显示。由于患者对自身的嗅觉基于主观判断，本研究中仅仅采用简易的嗅觉自测和患者的自我描述，并未使用标准的嗅觉测试判断患儿有无嗅觉减退等现象，存在一定的局限性。
临床医学论文参考
...........................
结论
Kallmann综合征的致病机制为促性腺激素释放激素（GnRH）神经元由嗅基板向大脑迁移失败，导致GnRH神经元和嗅觉发育的异常，从而使得GnRH分泌不足和嗅觉丧失或嗅觉减退。GnRH分泌不足使得垂体分泌FSH和LH不足，这使性腺分泌雄激素不足，从而造成性腺发育不良。性腺发育不良和嗅觉障碍为卡尔曼综合征的主要临床表现。
患者通常以阴茎较同龄儿短小，睾丸不发育为主诉就诊，嗅觉丧失是KS患者早期诊断的主要线索，但这一特征并不是总是很容易被发现，嗅球部MRI有助于嗅球、嗅束结构的判断。KS组骨龄稍落后于实际就诊年龄，低内源性类固醇水平使得生长软骨的缓慢和延迟成熟，成人最终身高与父母遗传靶身高的差值与诊断时的年龄呈正相关，早期治疗似乎不会对成年人的身高产生负面影响，只会使其身高更接近父母遗传靶身高。
KS患者除了嗅觉丧失这一重要的临床特征外还伴随其他非生殖系统的表现，本研究中患者2存在先天性孤立肾，患者3有唇腭裂、听力下降、双眼视力差、招风耳，患者5有右侧颌面较左边小，右眼球较左侧稍小，视力欠佳，耳垂发育欠佳，大运动发育较同龄儿童落后，中枢神经协调障碍。当患者出现非生殖障碍时需注意患者有无合并复杂的综合征，例如CHARGE综合征、Waardenburg syndrome等。在临床中KS合并这些复杂综合征的情况可能容易被临床医生忽视。
参考文献（略）