本文是一篇临床医学论文，本研究中ANA在DILI中的阳性率为60.4%，低于Weber[35]报道的67%，王[36]报道的70.6%，这种差异与研究纳入经肝活检证实的DILI患者有关。DILI患者自身免疫现象的发生，特别是自身抗体、IgG，会随着停用致病药物逐渐改善甚至复常，临床施行肝活检时机通常滞后于自身免疫现象出现高峰，因而是本研究ANA检出率略低于其他研究的原因。
第2章 综述
2.1 AI-DILI概念的提出
药物性肝损伤(drug -induced liver injury, DILI)是指人体暴露于特定药物后，药物本身或其代谢产物直接或间接作用于肝脏而引起的肝损伤。我国一项多中心、大规模流行病学研究显示DILI年发病率为23.80/10万人，高于西方国家[5]，其中传统中药、草药、膳食补充剂以及抗结核药物是引起DILI的主要原因。临床实践中发现部分DILI患者合并自身抗体阳性、高免疫球蛋白血症和自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）样组织学表现，致使临床医师难以与AIH相鉴别。这种自身免疫现象引发近年来提出自身免疫样药物性肝损伤（autoimmune-like DILI, AI-DILI）的概念，Weiler-Normann认为其是DILI的一种亚型[6,7]。AI-DILI暂无共识性定义，一般来说，其是在符合DILI诊断标准的基础上，血清学出现自身抗体阳性、免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）水平升高和（或）具有AIH样组织学表现，停用可疑致病药物和（或）短期应用免疫抑制剂可缓解并不再复发[8]。
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2.2 AI-DILI相关药物
2.2.1 中草药/保健品
中国26.8%的DILI由中草药/保健品导致，为首要致病原因[5]。王等[9]人依据肝组织学是否存在自身免疫现象诊断AI-DILI，结果发现151例中药肝损伤患者中有24（15.89%）例为AI-DILI，抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）或抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody, SMA）检出率为31.8%。由于传统草药种植、炮制和多药物配伍等因素影响着DILI发生风险，临床工作中实际难以明确具体致病中草药或保健品的种类。国内外研究者[10-12]报道了DILI伴AIH样组织学表现患者的致病药物，其中包括姬松茸、赤灵芝、褐藻糖胶、锯棕榈粉、姜黄素、向天果和黑升麻等。Hisamochi[4]认为中草药或保健品使用率是DILI出现AIH样组织学表现的风险因素。大多数中草药或保健品诱发AI-DILI的相关报道显示停用可疑药物或短期应用免疫抑制治疗可达到肝功能恢复且不再复发，但仍有少数患者迁延不愈，故仍需密切随访。
2.2.2 抗生素
呋喃妥因、米诺环素是导致90%AI-DILI发生的抗生素，二者常用于尿路感染[13]。呋喃妥因常于用药后6个月内发生肝损伤，以急性肝炎表现为主，可合并ANA或SMA阳性，检出率分别为82%和73%[14]。组织学以慢性AIH表现为主，包括伴有肝小叶中央型坏死的界面炎、进展性纤维化甚至肝硬化，具有慢性、侵袭性特征[15]。米诺环素相关肝损伤自身抗体常为阳性且呈高滴度，即使停药或肝损伤恢复后仍可在数月内持续阳性[16]。使用免疫抑制剂可有效治疗上述两种药物诱导的AI-DILI，持续应用6个月后停药不会复发[17]。
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第3章 研究对象及方法
3.1 定义
1、根据2015年中华医学会药物性肝损伤诊治指南[44]，将临床结局分为：（1）正常：6个月内肝功指标恢复正常；（2）慢性化：药物性肝损伤发生6个月以后，肝功能指标仍持续异常或慢性肝损伤的影像学或组织学证据；（3）肝硬化：药物性肝损伤导致的肝硬化；（4）死亡或肝移植：由药物性肝损伤导致的直接死亡或肝移植。
2、AIH样病理表现的判定由吉大一院病理科医生给出，具体参考以下标准：符合DILI诊断标准的患者若组织学出现轻度及以上界面性肝炎及淋巴-浆细胞浸润，且符合以下任意一项：（1）肝细胞玫瑰花环样改变。（2）肝小叶内重度坏死性炎症。（3）淋巴细胞穿入现象。
3、药物诱导的自身免疫性肝炎（drug induced autoimmune hepatitis, DIAIH）的判定：符合DILI诊断标准的基础上，血清学出现自身抗体阳性、免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）水平升高和（或）具有AIH样组织学表现，停用可疑致病药物和（或）短期免疫抑制治疗后再次复发，需要长期使用免疫抑制治疗才能控制病情[7-8]。
4、肝组织病理学观察指标：
肝小叶内改变：肝腺泡结构（正常/紊乱），肝细胞变性（无/水样变性/气球样变/脂肪变），肝细胞坏死（无/点灶状坏死/融合坏死/桥接坏死），肝细胞点灶状坏死程度（轻/中/重），肝窦内炎细胞浸润（无/淋巴细胞/单核细胞/混合），肝窦内库普弗细胞增生，肝细胞玫瑰花环样改变，肝小叶纤维化（无/桥接纤维化/假小叶形成），中央静脉周围肝板塌陷，中央静脉周围轻度纤维化，中央静脉周围炎细胞浸润，蜡质样细胞，肉芽肿，肝细胞内淋巴细胞穿入现象。
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3.2研究对象
连续性收集2017年1月至2020年12月就诊于我院肝胆胰内科、经病史及肝活检诊断为DILI的患者共154例。
3.2.1纳入标准
1、根据2015年中华医学会药物性肝损伤诊治指南流程[44]，使用Roussel Uclaf因果评分量表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM）进行评分，评分范围：0-14分，>8分为极可能，6-8分为很可能，3-5分为可能，1-2分为不可能，≤0分可除外，将评分≥3分患者纳入本研究。
2、住院期间行肝组织学检查，病理明确诊断、考虑或不除外DILI。
3.2.2 排除标准
1、有骨髓移植或肝移植病史；
2、临床资料不全、随访时间少于1年；
3、合并病毒性肝炎（甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎）、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染、胆道梗阻、酒精性肝病、代谢性肝病、先天性肝脏疾病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、特发性自身免疫性肝炎；
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第3章 研究对象及方法 ................................ 8
3.1 定义 ............................ 8
3.2研究对象 ........................ 9
第4章 结果 .................................. 11
4.1 DILI总体临床特征分析 .......................... 11
4.2 单纯ANA阳性DILI临床及预后特征分析 .......................... 17
第5章 讨论 ........................ 27
第4章 结果
4.1 DILI总体临床特征分析
154例DILI患者基线临床特征见表4.1。男性33例（21.4％），女性121例（78.6％），男女比1：3.67，中位年龄51（44，56）岁。主要的致病药物是中草药或保健品92例（65.2%）。
根据是否伴有ANA阳性分为ANA阴性患者61例（39.6%），ANA阳性患者93例（60.4%）；根据ANA滴度分为ANA1:100 32例（20.8%），ANA1:320 37例（24.0%），ANA≥1:1000 24例（15.6%）；根据组织学是否伴有AIH样病理改变分为AIH样病理表现患者20例（13.0%），无AIH样病理改变患者134例（87.0%）；根据ANA阳性与AIH样病理表现状态分为单纯ANA阴性患者58例（37.7%），单纯ANA阳性患者76例（49.4%），ANA阳性并AIH样病理改变患者17例（11.0%），ANA阴性并AIH样病理改变患者3例（1.9%）。
16例（10.4%）合并自身免疫性基础疾病，包括干燥综合征6例（3.9%），未分化结缔组织病4例（2.6%），Graves病2例（1.3%），桥本氏甲状腺炎1例（0.6%），类风湿性关节炎1例（0.6%），溃疡性结肠炎1例（0.6%），风湿性结节病1例（0.6%）。根据R值进行临床表型分类，肝细胞损伤型有61例（39.6%），混合型40例（26.0%），胆汁淤积型53例（34.4%）。
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第5章 讨论
本研究首先分析了154例DILI总体临床特征，结果发现女性占比高，达78.6%（121/154）。来自西班牙、美国和冰岛的大型队列研究结果均显示DILI患者的男女比例并无显著差异[45]，目前认为女性只对部分药物如米诺环素、甲基多巴等具有易感性，故本研究女性占比高可能与样本量不足、女性用药率更高有关。增龄伴随着DILI发生风险增高，正如本研究中DILI中位发病年龄为51岁，但这并非表示年龄是DILI的一般性风险因素，而是与该年龄段人群相关疾病用药率高有关。本研究中，致病药物以中草药或保健品占比最高，达65.2%，符合我国实际情况[5]。中草药或保健品可及性强，成分复杂不明，民众认知度低，都是促使DILI发病率攀升的重要原因。因而，有必要积极探索中草药及保健品相关肝损伤的发病机制，重视该类药物的市场监管及不良反应检测。本研究中ANA在DILI中的阳性率为60.4%，低于Weber[35]报道的67%，王[36]报道的70.6%，这种差异与研究纳入经肝活检证实的DILI患者有关。DILI患者自身免疫现象的发生，特别是自身抗体、IgG，会随着停用致病药物逐渐改善甚至复常，临床施行肝活检时机通常滞后于自身免疫现象出现高峰，因而是本研究ANA检出率略低于其他研究的原因。本研究中ANA 1:100、1:320及≥1：1000占比分别为20.8%、24.0%和15.6%。不同于AIH，尽管DILI中ANA检出率高，但以低、中滴度为主[3]。本研究纳入的患者中，有16例（10.4%）合并自身免疫性基础疾病，包括干燥综合征6例（3.9%），未分化结缔组织病4例（2.6%），Graves病2例（1.3%），桥本氏甲状腺炎1例（0.6%），类风湿性关节炎1例（0.6%），溃疡性结肠炎1例（0.6%），风湿性结节病1例（0.6%）。
参考文献（略）