本文是一篇临床医学论文，本项研究首次在国内 GC 高发区以全年龄人群为基础，对 H. pylori 的感染现状、相关危险因素进行系统研究；以胃镜、组织病理学和腹部超检查为标准，对 18 岁以上研究人群上消化道疾病，癌前病变和肝胆疾病的患病率进行报告，并探索性分析他们与 H. pylori 感染之间的相关性。
第一章 幽门螺杆菌感染流行病学及危险因素研究
第一节 前言
一、H. pylori 概述
在 19 世纪末期到 20 世纪末的一个多世纪以来，科学家们发现狗及人类的胃粘膜中存在一种螺旋状细菌，但人们并没有意识到这种细菌可以在胃粘膜内定植并致病，简单的以为是随污染的食物进入胃内的[1]。直到 1982 年 Barry Marshall 和 Robin Warren 几经失败后成功地从人的胃粘膜中分离和培养出这种细菌，并命名为幽门弯曲菌[2]，接着他们自己和志愿者摄食这种细菌并证明，这些细菌可以在人的胃内定植，从而诱导胃粘膜炎症[3-5]。直到 1989 年由Goodwin 等人正式更名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）并被公认沿用至今[6]。此后掀起了 H. pylori 的研究热潮，并逐渐揭开了 H. pylori 的神秘面纱，发现它可以导致多种上消化道疾病，如慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡（Peptic ulcer, PU）、胃黏膜相关淋巴组织（Mucosa Associated Lymphoid Tissue, MALT）淋巴瘤和胃癌等[2, 7, 8]，并且和多种胃外疾病如心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病等也有关系[9]。在 1994 年世界卫生组织和国际癌症研究机构（World Health Organization/International Agency for Research on Cancer, WHO/IARC）将 H. pylori 定义为 I 类致癌因子[10]。此后的研究更进一步证实预防或根除 H. pylori 感染可以降低 GC、PU 等疾病的发生率[11-13]，很多国家及地区制定了相应的共识或指南来规范 H. pylori 感染的管理，以实现降低GC 等疾病发生的目标[14-18]。
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第二节 材料与方法
一、研究人群
这项研究从 2016 年 8 月至 2017 年 11 月在中国西北部甘肃省武威市凉州区进行。凉州区共有 37 个农村乡镇和 8 个城市社区，总人口 1,016,500。我们采取多阶段分层整群抽样方法，首先从 37 个农村乡镇和 8 个城市社区各随机抽取一个农村乡镇武南镇和一个城市社区西关街社区；其次在武南镇和西关街社区随机抽取各年龄段人群。我们根据个体生长发育规律将研究人群分为六组：新生儿组（≤28 天）、婴幼儿组（29 天-3 岁）、学龄前组（4-6 岁）、小学组（7-12 岁），初高中组（13-18 岁）和成人组（> 18 岁）。新生儿组研究对象从当地的妇幼保健医院招募，我们确保他们的母亲中有一半长期生活在武威市凉州区农村地区，一半长期生活在凉州区城市地区；婴幼儿组我们从定期去城市社区服务中心和农村卫生服务站进行计划疫苗接种或体检的婴幼儿人群中招募；学龄前组、小学组和初高中组的研究对象我们从选定的农村乡镇和城市社区各随机抽出一所幼儿园，一所小学，一所初中和一所高中，从随机抽取的学校里不同年级、不同班级的学生中随机抽取目标研究对象。成年组人群从选定的城市社区和农村乡镇随机招募。在每个年龄组中，不同年龄和性别的权重都是相等的，共招募了 2,232 名受试者。排除标准包括：1.过去两个月内使用过抗生素、质子泵抑制剂、含铋化合物和非甾体类抗炎药者；2.既往明确诊断 H. pylori 感染并行根治治疗者；3.既往曾行胃部分或全部切除术者；4.患有严重的且未经控制的精神疾患或严重的脏器功能障碍者；5.本人或监护人不同意参与本研究者。所有纳入研究者或其监护人均已获得书面知情同意。该研究获得了武威肿瘤医院伦理委员会的批准（2016 年-伦理审查-5）。
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第二章 胃内外疾病患病率及与幽门螺杆菌感染关系研究
第一节 前言
一、H. pylori 感染与上消化道疾病的关系
通过数十年的大量研究，已经基本证实 H. pylori 感染是多种上消化道疾病致病因素，如消化性溃疡（Peptic ulcer, PU）、萎缩性胃炎（Atrophic gastritis, AG）、胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、GC 等[15, 17]。H. pylori 感染与PU 和 MALT 淋巴瘤之间存在明确的因果关系，在 H. pylori 感染人群中，约有15-20%会发生消化性溃，10%发生消化不良，1%发生 MALT 淋巴瘤[156-158]，根除 H. pylori 可以治愈 PU 并降低其复发和相关并发症，80%早期 MALT 淋巴瘤在 根 除 H. pylori 后 得 到 治 愈 。 H. pylori 感 染 与 胃 食 管 反 流 病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）的关系仍存在一些争议，GERD 是普通人群最常见的胃肠道疾病[159]，包括反流性食管炎、Barrett 食管和非糜烂性胃食管反流病。其发生的基础是胃酸的分泌，胃酸反流至食管长期对其刺激造成的。而 H. pylori 在胃粘膜萎缩中扮演着重要的角色，粘膜萎缩后分泌胃酸的壁细胞数量随之减少，胃酸分泌也就减少，所以理论上其感染可保护食管粘膜遭到过量胃酸的腐蚀[160, 161]。韩国的一项研究结果支持这种观点，H. pylori 血清阳性状态降低了 GERD 的发生风险[162]，但是欧洲的研究发现，随着 H. pylori 感染率的下降，PU、GC 的发病率也逐渐下降，但 GERD 的发病率却呈现上升趋势[163]。马斯特里赫特/弗洛伦斯共识 V 也指出，根除 H. pylori 对胃酸的产生影响不大，也就意味着不能对 GERD 的发生提供保护[17]。
自 H. pylori 发现以来，其与 GC 之间的关系一直是研究的热点与难点。尽管大量的研究结果证实了其是 GC 发生的危险因素并被 WHO 定义 I 类致癌因子[10]，并在 1998 年，日本学者 Watanabe 等单独用 H. pylori 长期感染蒙古沙土鼠成功地诱发出胃腺癌，但 H. pylori 在 GC 发生发展中的分子生物学机制仍未能完全阐明。已有研究结果表明，H. pylori 介导 GC 的发生发展是一个多步骤、多因素相互作用的结果，Correa 提出从慢性胃炎到 GC 发病的序列假说[164]，认为在长期的 H. pylori 感染所致的慢性胃粘膜活动性炎症过程中，通过一系列的致病因子如尿素酶、VacA、CagA、炎症介质等直接和间接的毒性因子的攻击作用下，导致胃粘膜上皮细胞增殖增加、凋亡改变以及一系列组织病理学改变，从急性炎症、慢性炎症、萎缩及肠上皮化生，再到异型增生和癌变，这一连续病理变化通常持续数十年。目前一致的观点认为它是 GC 发生的一个主要原因，根除 H. pylori 可以降低 GC 发生的风险[14, 15, 17]。
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第二节 材料与方法
一、研究人群
本部分研究纳入的研究对象为第一部分研究纳入的 918 名成人，纳入标准及排除标准同第一部分。918 名研究对象都告知了胃镜检查、内镜下活检、组织病理学和腹部超声检查的目的、意义和可能存在的风险，并再次签署知情同情书。297 人不同意胃镜检查，45 人不同意腹部超声检查。
二、研究方法
1 胃镜检查
所有受试者均常规在空腹状态下完成胃镜检查，胃镜检查由具有经验的内镜专业医师进行操作和出具诊断报告。胃镜型号为 Olympus GIF-H260Z 或 GIF-H290Z 。患者摆好体位及做好咽喉部局部表面麻醉后，常规先进行白光状态下检查，依次对食管、胃窦、十二指肠球部、胃角、胃底进行观察，有可疑病变需要碘染色、靛胭脂染色和醋酸染色者进行染色，需要窄带成像技术（Narrow Band Imaging, NBI）放大内镜检查者也进行 NBI 放大内镜检查，对疑似病变进行指示性活检。活检标本放入 10%福尔马林溶液中进行固定，并送检组织病理学检查。
2 组织病理学检查
组织病理学检查由武威肿瘤医院的 5 名病理医师负责检查，病理检查的程序依次为固定、脱水透明、浸蜡、包埋、切片和贴片后，行苏木素-伊红（Hematoxylin-Eosin, HE）染色，树胶封片，阅片诊断。如果病理诊断出现异议，则 3 名病理专家共同会诊，以多数意见作为最后诊断。食管及 GC 诊断标准参考第七版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系统[198]。同一患者多部位活检者，以组织病理学结果中最严重部位为最终诊断。
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第三章 结论与展望................................. 73
一、结论 .................................. 73
二、研究展望 ......................... 73
二、研究人群肝胆疾病与 H. pylori 感染关系
以 13C-UBT 结果评估肝胆疾病 H. pylori 感染率，结果显示胆囊结石组 H. pylori 感 染 率 最 高 ， 为 60.7% ， 其 次 慢 性 胆 囊 炎 （ 58.9% ） 、 胆 囊 息 肉（54.5），胆囊疾患里，男性和女性感染率均没有差异。脂肪肝组 H. pylori 阳性 102 例，感染率为 44.0%，男性和女性阳性者分别有 72 例和 30 例，感染率分别为 43.4%和 45.5%，差异具有显著性（P＜0.001）。肝或肾囊肿组，H. pylori 感染率为 53.7%，男性和女性感染率分别为 57.4%和 46.4%，差异具有显著性（P=0.018）。H. pylori 感染率最低组为肝血管瘤组，为 41.7%，男女之间感染率差异没有显著性（表 40）。以血清 anti-H. pylori IgG 抗体结果评估肝胆疾病 H. pylori 阳性率，胆囊结石、慢性胆囊炎和胆囊息肉组阳性率比较高，均在 60.0%以上，慢性胆囊炎组男女之间阳性率有显著性差异，而其他两组没有；阳性率最低的是 NAFLD 组，为 44.0%；肝或肾囊肿组，阳性率最高，为69.5%，男女之间阳性率差异有显著性（表 41）。
临床医学论文参考
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第三章 结论与展望
一、结论
本项研究首次在国内 GC 高发区以全年龄人群为基础，对 H. pylori 的感染现状、相关危险因素进行系统研究；以胃镜、组织病理学和腹部超检查为标准，对 18 岁以上研究人群上消化道疾病，癌前病变和肝胆疾病的患病率进行报告，并探索性分析他们与 H. pylori 感染之间的相关性。研究结论：
武威市自然人群 H. pylori 感染率处于中等水平，在 12 岁以前感染率随年龄增长缓慢，12 岁之后，感染率快速上升，在 30-39 岁年龄段达到高峰，此后出现缓慢下降。H. pylori 感染独立预测因素有年龄、家庭平均年收入、饮用水源和进食酸奶，当地初高中生 H. pylori 感染率快速上升主要原因可能是饭前便后洗手习惯差、住校、学校餐厅用餐和饮生水。武威地区胃癌前病变检出率非常高， H. pylori 感染在癌前病变的发生和发展中，尤其从非萎缩性胃炎到萎缩性胃炎，扮演着至关重要的角色。非酒精性脂肪肝、消化性溃疡和胆囊疾患在当地检出率较高， H. pylori 感染在非酒精性脂肪肝发病中可能起到保护作用。
参考文献（略）