材料与方法
1 材料
1.1 研究对象
收集2014年1月至2020年4月就诊福建医科大学附属福州儿童医院已完成GnRH激发试验的性早熟（precocious puberty，PP）女孩。
1.2 诊断标准与鉴别诊断
诊断标准参照中华人民共和国卫生部2011年制定的性早熟诊疗指南（试行）[17]与中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2015年修订的中枢性性早熟诊断与治疗共识[1]。
1.2.1 女孩PP与CPP
女孩PP诊断标准为：女孩8岁前出现第二性征发育，即出现乳房结节。
女孩CPP诊断标准为：（1）女孩8岁前出现第二性征发育；（2）年生长速率大于正常儿童；（3）骨龄超过实际年龄1岁或以上；（4）盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4mm的卵泡；（5）GnRH激发试验阳性：LH峰值≥5.0 IU·L-1，LH峰值/FSH峰值≥0.6。
本研究以（1）和（5）两项作为CPP判定标准。
1.2.2 外周性性早熟（Peripheral precocious puberty，PPP）与不完全性性早熟（Incomplete Precocious Puberty，IPP）
女孩CPP需与PPP以及IPP相鉴别。
PPP诊断标准为：
（1）女孩在8岁前呈现第二性征；（2）性征发育不按正常发育程序进展；（3）性腺大小在青春期前水平；（4）促性腺激素在青春期前水平（GnRH激发试验阴性：LH峰值＜5.0IU·L-1和/或LH峰值/FSH峰值＜0.6）。
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2 方法
2.1 资料采集
资料采集由3名经统一培训的临床医师负责。通过查阅留档病历、留档检验检查报告、检验科信息系统的方式收集研究对象临床资料及实验室检查结果并规范记录。
2.1.1 病史资料
收集病史资料项目包含：发病年龄，就诊年龄，病程。就诊年龄根据留档病历所登记的就诊日期和出生日期计算，病程通过查阅留档病历所描述的主诉及现病史内容记录，发病年龄通过就诊年龄和病程计算，时间均以y为统一单位。
2.1.2 体格检查
体格检查记录内容包含：身高，体重，身体质量指数（body mass index，BMI），乳房Tanner分期。
身高、体重为就诊当日内分泌专科护士按照测量规范进行测量记录：身高要求赤足、足跟及双膝并拢，背部挺直，足跟、骶骨及肩胛间区与测量仪立柱保持同一水平，两眼目视前方，测试者站在受试者右侧面，将滑测板沿立柱轻轻下滑至与受试者头顶点接触，记录时以cm为单位，精确到0.1 cm，重复三次，取平均值；体重要求受试者空腹，测量前先将体重秤调零，记录时以kg为单位，读数精确到0.1 kg，重复三次，取平均值。BMI=体重（kg）/身高（m）2。
乳房Tanner分期为就诊当天由接诊医师进行评估记录：B1期乳房局部无隆起，乳晕下未触及乳核；B2期乳房可见稍隆起，乳晕略增大，可触及乳核；B3期乳房隆起明显，但与胸壁界限不清，乳头、乳晕较B2期增大，色泽较深；B4期乳房丰满，轮廓清晰，乳头乳晕明显突出；B5期乳房达到成人型；少部分肥胖患儿由于乳核触摸不清难以通过查体评估，则行乳腺彩超检查辅助判断Tanner分期，不存在乳核评估为B1，不纳入本次研究，存在乳核则评估为B2期。
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结果
1 一般情况
本研究纳入2014年1月至2020年4月就诊福建医科大学附属福州儿童医院，已完成GnRH激发试验，病历留档在院的PP女孩共1232例。所有患儿均已排除肝、肾或其他器官、系统慢性疾病，排除中枢神经系统先天性或获得性病变，其中21例缺失BA检查，107例缺失盆腔彩超检查，完整数据1107例，占总病例数的89.9%。由于检查数据缺失考虑是由于患儿或其家属拒绝检查所致，不影响研究对象组成，本研究仅分析1107例完整数据。其中，537例（48.5%）GnRH激发试验阳性并诊断为CPP，570例（51.5%）GnRH激发试验阴性并排除CPP诊断。
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2 预测因子
2.1 预测因子的初步筛选
文献复习、咨询专家意见共得到10个相互间独立的初步预测因子，包含：就诊年龄（y），病程（y），BMI（kg·m-2），乳房Tanner分期，LH基础值（IU·L-1），FSH基础值（IU·L-1），BA（y），子宫大小（ml），左卵巢大小（ml），右卵巢大小（ml）。其中就诊年龄、病程、BMI、乳房Tanner分期、LH基础值、FSH基础值、BA已纳入既往CPP多因素预测模型，在既往预测模型中预测效能较好；乳房Tanner分期、LH基础值、FSH基础值、BA、子宫大小、卵巢大小也反复应用于单因素CPP诊断预测，与CPP存在明确相关性[9,11,14,16,18-20]。
2.2 预测因子的变量转换
根据各预测因子数据分布特点及与结局事件的线性关系，连续变量就诊年龄，BMI，FSH基础值，BA，子宫大小，左卵巢大小，右卵巢大小不进行任何转换。
连续变量LH基础值、病程与结局之间不符合线性关系，根据文献复习及线性关系图选择截点，转换为分类变量，LH基础值＜0.3 IU·L-1分组为“Low”，0.3 IU·L-1≤LH基础值＜0.83 IU·L-1分组为“Middle”，LH基础值≥0.83 IU·L-1分组为“High”；病程＜0.5 y分组为“Short”，0.5 y≤病程＜1.0 y分组为“Middle”，病程≥1.0 y分组为“Long”。
分类变量乳房Tanner分期由于B4期分组人数仅2例，将其重新归类分组，B2期进入“B2”组，B3期与B4期进入“B＞2”组。
2.3 Lasso回归分析
将转换好的初步筛选预测因子纳入Lasso回归分析进行进一步筛选，λ＝0.00726时模型表现最佳，共纳入7个预测因子：病程（“Middle”、“Long”），BMI，乳房Tanner分期（“B＞2”），LH基础值（“Middle”、“High”），BA，子宫大小，右卵巢大小。由于筛选力度不足，纳入的预测因子数过多，表现最佳模型部分预测因子回归系数过小，不利于临床应用，进一步增大惩罚系数λ，加大筛选力度。当λ处于1个标准误，即λ＝0.03266时，剩余6个预测因子：病程（“Long”），乳房Tanner分期（“B＞2”），LH基础值（“Middle”、“High”），BA，子宫大小，右卵巢大小（图1）。鉴于临床上，左右卵巢预测能力不应出现大的差别，考虑卵巢大小数据可能因人为测量因素干扰，导致误差较大，予排除卵巢大小预测因子，最终纳入预测因子：病程、乳房Tanner分期、LH基础值、BA，子宫大小。
临床医学论文参考
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结果……………………………13
1. 一般情况...................................13
2. 预测因子..................................13
2.1 预测因子的初步筛选.......................13
2.2 预测因子的变量转换..................................13
2.3 Lasso 回归分析............................14
3. 模型拟合与模型验证.........15
3.1 模型拟合.......................15
3.2 模型验证.........................15
4. 模型展示................................18
讨论……………………20
结论………………………23
讨论
CPP 的发病率正在逐年升高，近年来丹麦一项发病率调查研究显示：20年来，丹麦的女孩 CPP 的发病率由 1998 年的 2.6/10000，上升到 2017 年的14.6/10000，增加了近 5 倍[21]。由于 CPP 的高发病率以及对患儿生理和心理上带来的明显影响，建立一个能够快速、简便且准确地进行 CPP 早期诊断模型十分重要。鉴于女孩 CPP 的发病率显著高于男孩，且男孩 CPP 多为器质性病因所致，既往的 CPP 诊断预测研究主要涉及女孩。
在已知的单因素预测模型中，LH 基础值作为与青春发育密切相关的一种激素，最早被尝试应用于预测 CPP，也是目前唯一一种正式纳入临床应用的单因素预测指标。自 1995 年来，众多的研究对于其预测 HPGA 功能启动的截点存在不同的结论。在应用化学发光法作为LH检测手段的研究中，LH>0.3 IU·L-1为预测截点，灵敏度在 35%-79%之间，特异度为 100%[11,20]；LH>0.83 IU·L-1也是常见的预测截点，灵敏度为 93%，特异度为 100%[9]；此外，也有研究对不同 BMI 女孩的 LH 基础值诊断截点进行了探讨，对正常 BMI、超重和肥胖女孩分别设置了不同诊断截点，特异度均可达 96.6%以上[22]。大多的研究 LH截点均介于 0.10-0.83 IU·L-1 之间，获得较好的预测特异度，但其灵敏度波动范围较大，容易遗漏较多 CPP 女孩。LH>0.83 IU·L-1 对于女孩 CPP 可能有较好的预测效能，但对于 LH 基础值低的女孩，仍不能排除 CPP 可能。
本研究建立的模型所纳入的所有 5 个预测因子中，LH 基础值和子宫大小对模型的影响最大。LH 基础值的预测作用已得到广泛验证，单因素预测 CPP时具有良好的特异度，但灵敏度较低；子宫大小常作为 CPP 诊断的辅助指标，既往研究以 1.8-5.0 ml 不同的子宫大小为诊断截点，获得的预测灵敏度为52%-100%，特异度为 64%-100%[23-27]，波动较大，且测量者水平不同也会对测量结果造成误差，建议在保证测量质量的前提下使用该预测因子。余下 3个纳入预测模型的预测因子中，乳房 Tanner 分期作为描述女孩性发育阶段的标志性指标，BA 提前作为 CPP 的重要临床表现，均与 CPP 的临床诊断存在直接相关性，虽然既往未将病程作为单因素预测 CPP，但作为预测因子纳入多因素 CPP 诊断预测模型中，在模型中表现良好，也与 CPP 存在显著相关性[16]。因此，上述 5 个预测因子均与 CPP 诊断联系紧密，可用于 CPP 诊断预测。
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结论
本研究初步建立了新的 Logistic 多因素女孩 CPP 诊断预测模型，可在较大程度上为女孩 CPP 的诊断提供依据。模型有助于我们在比较容易获得的基本检测条件下，得到一个相对准确的诊断预测。待外部验证以及更广泛、更大样本量数据的补充，进一步完善模型后，有望推广临床应用。
参考文献（略）