第1章 综 述
1.1概况
心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是指错误折叠构型的淀粉样蛋白物质在心肌细胞间质或冠脉微血管内沉积，造成心脏结构改变、功能障碍的一种限制性心肌病。该淀粉样蛋白物质于 1854 年由 Virchow 首次发现，具有经刚果红染色后在偏振光显微镜下表现为苹果绿双折射、电镜下表现为直径 8-14nm、无分支排列紊乱的纤维丝状结构以及 X 线衍射显微镜下表现为反向平行排列的β片层结构的特点[1, 3]。目前，已有 11 种淀粉样蛋白物质被证明可累及心脏[4]，淀粉样蛋白物质对心脏的损害作用多认为与该物质不可溶解以及具有细胞毒性等特性相关[1, 2, 5]。AL 型 CA，即免疫球蛋白轻链型心肌淀粉样变性，是临床上最为常见和预后最差的一种 CA 类型，沉积的单克隆免疫球蛋白轻链λ、κ是主要致病物质，且轻链λ可占 80%以上[1]。AL 型 CA 患者以中老年男性多见，临床表现复杂多样且缺乏特异性，可出现以心力衰竭、心律失常以及心肌缺血等为主要表现的相关症状和体征[2, 7, 8]，需注意的是，淀粉样变性还可累及除心脏以外的其他的组织和器官，其中又以肾脏最为多见[9]，提醒我们当除心脏以外的其他组织或器官出现不明原因的功能和/或结构损坏时，应考虑到淀粉样变性的可能。
AL 型 CA 患者的预后通常较差，多与其确诊时的分期相关，目前临床多推荐使用梅奥 2012 分期[1, 14-16]。研究表明 AL 型 CA 患者若不治疗，其中位生存期仅 6 个月，但若及时诊治可延长至 6 年[2, 11]。欧洲的一项多中心研究表明：AL 型 CA 患者的NT—proBNP≥8500 ng／L 时，患者的中位生存期仅 3 个月[12]。以上研究提醒我们准确和及早的诊断 AL 型 CA 对患者的治疗和预后是极为重要的。心内膜心肌活检（Endomyocardial biopsy，EMB）是确诊 AL 型 CA 的金标准，但由于其为有创检查、相关风险系数高、患者接受度低以及无法在临床上广泛应用等缺点，无创性影像学方法诊断 AL 型 CA 便显得越来越重要。
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1.2AL型CA的无创性影像学诊断方法
目前所涉及的无创性诊断 AL 型 CA 的方法有心电图检查及影像学检查，后者主要包括：经胸超声心动图及二维、三维斑点追踪技术、心脏磁共振和放射性核素显像检查。
1.2.1心电图
当淀粉样蛋白沉积物直接或间接累及到心脏的传导系统时，AL 型 CA 患者的心电图（Electrocardiogram，ECG）检查结果可出现异常改变，如低电压和假性梗死 Q 波、胸前导联 R 波递增不良以及心律失常如房颤、房扑、不同程度房室传导联阻滞、室性心动过速等，其中，以低电压、假性梗死 Q 波最为常见，发生机制考虑与淀粉样蛋白沉积于微循环和心肌微血管导致的心肌缺血、心肌细胞凋亡增加、心肌细胞数量减少相关[17]。Murtagh [18]等对由心肌活检证实的 127 例 AL 型 CA 患者的 ECG 特征研究发现最常见的两种类型为低电压(肢导联 QRS 波群≤0.5mV 或胸导联 QRS 波群≤1. 0mV）和假性梗死 Q 波，发生率分别为 46%和 47%，同时 25%的患者可同时发生上述两种改变，约 20%的患者可发生心律失常，具体包括房室传导联阻滞、室内传导联阻滞、室性心动过速,房颤或房扑等。张璐[19]等通过多中心病例回顾分析发现： AL 型 CA 患者ECG 发生肢体导联低电压和假性心肌梗死 Q 波的发生率分别为 50%和 54%，部分患者可同时发生，房颤或者房扑的发生率 25%，房室传导阻滞发生率 16%。程中伟[20]等人回顾分析 11 例 AL 型 CA 的 ECG 特点，发现肢导联低电压和假性梗死 Q 波发生率均为 45%。综上所知，当患者心电图不明原因出现低电压或假性梗死 Q 波时，应警惕 AL型 CA 发生的可能性。
1.2.2经胸超声心动图及二、三维斑点追踪技术
经胸超声心动图（Transthoracic echocardiography，TTE）检查是诊断 CA 的首选和主要检查方式，目前推荐以舒张末期平均心室壁厚度>12mm 并排除其他心脏疾病或在没有肾功能不全及心房颤动时 NT-proBNP>332ng/L 作为诊断 AL 型 CA 的参考指标，但并不是所有 CA 患者均会增厚[1]。由于目前尚缺乏对不同亚型 CA 的 TTE 检查特点的研究，现总结 CA 患者的 UCG 特征性表现：室间隔及左心室后壁呈对称性增厚。Morner[21]等研究表明 CA 患者中左室后壁与室间隔多呈比例性的均匀增厚,且室壁厚度很少超 18mm。有助于与 HCM 相鉴别。增厚的心肌中可见闪烁样颗粒状强回声，即“闪耀征”，且经尸检后证明颗粒样强回声为不溶性淀粉样蛋白沉积物[22]。“闪耀征”多被认为是 CA 的特征性表现，Vogelsberg[23]等研究表明依据该特征诊断 CA 的敏感性和特异性为 87%和 81%。
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第2章 资料与方法
2.1研究对象
本研究共收集 2014 年 7 月-2019 年 12 月临床诊断或确诊为 AL 型 CA 患者 41 例，HCM 患者 47 例以及正常健康者 132 例，其中后两者均作为对照组入选。41 例 AL 型CA 患者中男性 30 例，女性 11 例，年龄介于 20-77 岁之间，平均年龄 58 岁，且 41 例患者中有 15 例患者有高血压和/或冠心病、糖尿病等既往史；47 例 HCM 患者中男性33 例，女性 14 例，年龄介于 40-70 岁之间，平均年龄 60 岁。依据肥厚部位分类，心尖型 HCM 24 例，其他部位 HCM 23 例；依据有无梗阻分类，梗阻性 HCM 6 例，非梗阻性 HCM 41 例；132 例正常健康者中男性 76 例，女性 56 例，年龄介于 40-65 岁之间，平均年龄 50 岁。
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2.2纳入标准
AL 型 CA 实验组纳入标准：1、临床确诊为 AL 型 CA 的患者。临床确诊是指：金标准确诊：即 EMB 证实为 CA。在除心脏以外的其他组织或器官经病理活检证实患者发生淀粉样变的前提下，心脏超声检查显示平均心室壁厚度>12mm 且排除其他心脏疾病或在没有肾功能不全及心房颤动时 NT-proBNP>332ng/L[1]。满足上述条件之一即可。2、临床诊断为 AL 型 CA 的患者。具体是指虽然缺乏病理活检证实为淀粉样变，但超声心动图、心脏核磁检查、心电图以及实验室检查等临床证据支持诊断。
HCM 对照组纳入标准：临床诊断为 HCM 的患者。具体指缺乏病理活检证实为心肌细胞畸形肥大、排列紊乱，但超声心动图、心电图、心腔造影以及实验室检查等临床证据支持诊断。
正常健康对照组纳入标准：既往无高血压、冠心病、糖尿病、甲亢、甲减等影响心脏改变病史的体检者。
使用具有稳态自由进动、回顾性门控成像的飞利浦 Ingenia3.0T 核磁系统对患者进行检查，设置参数为层厚 8mm，层间距 2mm；扫描序列为黑血电影延迟强化；基本扫描层面为短轴、二腔、三腔和四腔。造影剂选取钆双胺注射液（欧乃影），注射剂量0.2ml/kg，注射速度 3-5ml/s。检查时患者头先进，取平卧位。收集心脏增强磁共振检查测量数据：左房前后径、左室舒张末径、室间隔最大厚度、左室下壁最大厚度、左心室功能（EF 值、CO 值、EDV 值）、瓣膜返流、心包积液以及心脏首过灌注和轧对比剂延迟增强后的影像学特征变化情况。
第 3 章 资料与方法...................................10
3.1 研究对象...............................................10
3.2 纳入标准...........................................10
3.3 检查仪器与方法、参数收集............................... 10
第 4 章 结 果........................................13
4.1 AL 型 CA 实验组一般资料及实验室检查结果................................ 13
4.2 AL 型 CA 患者 CMR 检查特征总结...............................15
4.3 AL-CA 实验组与 HCM、正常健康对照组 TTE 检查结果对比分析...................16
第 5 章 讨 论.....................................26
5.1 AL 型 CA 的临床特点....................................26
5.2 AL 型 CA 患者的 CMR 检查影像学特点........................... 27
5.3 AL 型 CA 与 HCM、正常健康对照组 TTE 特点对比分析总结.... 27
第5章 讨论
5.1 AL型CA的临床特点
AL 型 CA 是指错误折叠的免疫球蛋白轻链或轻链片段在心肌细胞外或血管周围沉积，造成心脏结构改变、功能障碍的一种限制性心肌病，是临床上最为常见一种 CA类型，约占 80%。本研究纳入 41 例 AL 型 CA 的研究结果表明该病平均发病年龄为 58岁，男女发病比例 2.7：1。AL 型 CA 的具体发病机制不详，可能与免疫、遗传、炎症等因素有关，沉积的单克隆免疫球蛋白轻链λ、κ是主要致病物质，本研究显示以轻链λ最为多见，占比 85.4%，与既往研究结果相似[1]。临床表现复杂多样且缺乏特异性，多与淀粉样蛋白在心脏的沉积方式、沉积的具体位置以及沉积量密切相关。当淀粉样蛋白物质弥漫性沉积于心脏肌层且沉积量较大时，可引起心脏各房室壁及间隔组织增厚，质地变硬，进而引起心脏顺应性降低，舒张收缩功能相继发生障碍，患者可表现为与心功能不全、直立性低血压、心绞痛以及心律失常等相对应的症状。病理学诊断是其确诊的金标准，包括心肌活检或在心脏以外的其他组织或器官行病理活检，在证实患者发生 AL 型淀粉样变的前提下，超声心动图检查显示平均心室壁厚度>12mm 且排除其他心脏疾病或在没有肾功能不全及心房颤动时 NT-proBNP>332ng/L 时可确诊患者心脏受累，发生 AL 型 CA[1]。
AL 型 CA 亦是临床上预后最差的一种 CA 类型，多与其确诊时的分期，即心脏的受累程度相关，且心脏受累对患者预后的影响程度远大于其他器官和/或组织受累。欧洲的一项多中心研究表明当 AL 型 CA 患者的 NT-proBNP≥8500 ng／L 时，患者的中位生存期仅 3 个月[12]。依据 2004 版[14]和 2012 版[16]梅奥分期诊断标准，本研究入组的患者确诊时多处于疾病 II 期，提示我们准确和及早的诊断 AL 型 CA 尤为重要。需注意的是，AL 型淀粉样变性作为一种系统性疾病，在累及心脏的同时亦可累及其他器官，其中肾脏受累的诊断标准为肾脏穿刺活检证实或 24 小时尿蛋白>0.5g/L 且以白蛋白为主[1, 58]，肝脏受累的诊断标准为肝脏穿刺活检证实，或无心衰时肝上下径>15cm，或碱性磷酸酶大于正常值上限 1.5 倍[1, 58]，本研究纳入的 41 例 AL 型 CA 患者中发现肾脏受累的发生率远高于肝脏（58.5% VS 12.2%），与既往研究结果相似[59]，同时亦提示我们当除心脏以外的其他组织或器官出现不明原因的功能和/或结构损坏时，应考虑到淀粉样变性的可能。
第6章 结论
（1）AL 型 CA 的 CMR 存在特征性表现，即首过灌注可表现为灌注缺损或低灌注，钆对比剂延迟增强后可表现为对比剂提前排空以及心内膜下透壁样强化。
（2）AL 型 CA 与 HCM、正常健康人群的 TTE 和 ECG 检查结果间存在差异，AL型 CA 的 TTE 特征性改变包括：室间隔和左室后壁增厚（部分可表现为“闪耀征”）、早期左室舒张功能减低、晚期继发收缩功能减低等。AL 型 CA 组心电图以肢体导联低电压为特点，HCM 组对应导联 T 波倒置发生率高。
（3）CA 患者是否伴发高血压、糖尿病以及冠心病等既往史不影响 CA 的诊断。
参考文献（略）