第 1 章 前言
1.1 型糖尿病与血脂异常
T2DM患者CVD 风险增高的原因虽然较为复杂，但脂质代谢紊乱在发病机理中的作用显然更重要。LDL-C与其它致动脉粥样硬化脂蛋白的升高与T2DM患者心血管事件的发生是密切相关的。
国内有文献指出，我们国家中老年T2DM合并血脂异常患者的比例为60%[4]。并且国外研究也指出大部分的糖尿病患者会合并血脂紊乱，而且该类患者没有遵循指南推荐应用他汀类药物的人群占较高的比例，然而虽然使用他汀类降脂，LDL-C的达标率仍不令人满意[5]。T2DM患者强化降低LDL-C的临床获益是肯定的，且LDL-C降低幅度的高低与时间的早晚也更积极。对于使用他汀类药物未达到LDL-C治疗靶标或者对他汀不耐受特别是合并糖尿病的患者，依然存在未满足的治疗需求。
表 3-1 人群特征分布
1.2 PCSK9 抑制剂
PCSK9主要是通过降解LDLR浓度在胆固醇平衡中起关键作用。由肝脏分泌进入循环中PCSK9与肝细胞表面LDL-R上的表皮生长因子A（EGF-A）结合，形成的复合物内吞并促进LDL-R在溶酶体降解，从而防止LDLR再循环至细胞膜，减少LDL-R再利用，以致于LDL-C消除减少。PCSK9抑制剂则是由于抑制PCSK9介导的LDL-R降解过程，增加LDL-R在细胞表面的密度，导致LDL-C水平的降低。它以剂量依赖的方式降低LDL-C，至多可降低70%，在他汀类治疗的基础上可再降低60%或以下。
2016 年中国成人血脂异常防治指南将 1.8 mmol/L≤LDL-C<4. 9 mmol/L 或 3.1mmol/L≤TC<7.2mmol/L,年龄 40 岁以上的糖尿病患者列为高危人群。2017 年修订的2011年版中国T2DM合并血脂异常防治专家共识推荐糖尿病患者调脂治疗起始宜应用低、中等强度他汀类药物，根据降脂疗效和机体是否耐受，适当调整用药剂量，如 TC 水平仍不达标，加用其他调脂药物进行联合治疗[6]。美国国家胆固醇教育计划成年人治疗方案第三次报告（简称 ATPⅢ）指出，糖尿病患者的 LDL-C目标水平为< 2．59 mmol／L(最好 1．04 mmol／L)。显而易见国内外均认为 T2DM患者采用联合用药方式是降脂的趋势，有望获得更大程度上的心血管获益。
表 3-2 治疗前血脂与血糖水平比较
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第 2 章 资料与方法
2.1 临床资料
2.1.1 研究对象选取
2019年2月至2019年12月在邯郸市第一医院内分泌门诊以及病房就诊的60例患者，依据不同的用药方案分为研究组和对照组，每组30例。依照纳入标准的选定研究对象，对照组为单纯他汀组，给予阿托伐他汀20mg每晚一次，研究组为PCSK9抑制剂联合他汀用药组，他汀用法用量不变，PCSK9抑制剂给予140mg每2周皮下注射一次。研究组与对照组的观察周期均设定为12周。
纳入标准：（1）年龄在18-80岁之间的T2DM病患者，性别不限，接受稳定的相关糖尿病药物治疗6个月以上；（2）6.5%≤HbA1c≤10%；（3）血脂异常主要包括：TG≥1.7 mmol/L、TC≥5.2 mmol/L、LDL-C≥3.4 mmol/L（40岁以上糖尿病患者LDL-C≥2.6 mmol/L即可诊断），其中一项或者两项以上不达标者；（4）TG≤4.5mmol/L；（5）就诊前已服用他汀类药物1月以上；（6）自愿参加此项研究。
排除标准：（1）服用20mg阿托伐他汀存在禁忌症者；（2）试验前6个月内发生心肌梗死或接受冠脉支架植入术或搭桥术等；（3）肾小球滤过率<60ml/min/1.73㎡；（4）合并其它内分泌、严重肝损伤、营养不良、风湿免疫以及急性脑血管等疾病；（5）妊娠。
剔除标准：（1）不符合纳入标准，错误纳入的以及符合排除标准的患者；（2）符合纳入标准的患者，在纳入后没有按药物服药以及参加再次检测者；（3）在研究期间，自行改服或对药物剂量进行调整等。
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2.2 试验方法
2.2.1 试验过程
基础治疗：（1）入组对象进行糖尿病基础知识宣教等；（2）改善饮食结构，低盐低脂糖尿病饮食；（3）坚持运动，以适合本身为主。
降糖药物治疗：入组患者继续服用本身的适当的降糖药物，但要求分组前 2个月内没有新的降糖药物的加入，任何口服降糖药的剂量没有变化，每日胰岛素剂量在 1 个月内没有发生增加>25%和>25 单位的明显变化。
主要治疗过程：将入选对象随机分为所需两组，对照组为阿托伐他汀组，研究组为 PCSK9 抑制剂与阿托伐他汀联合用药组。所有入选患者按照实验室指标检测时间要求在给于用药前及用药后抽取空腹静脉血，对比分析用药前以及用药后炎症因子 IL-1、IL-6、TNF-α，明确 PCSK9 抑制剂和炎症反应的联系；对比分析用药前以及用药后的血脂水平 TC、TG、LDL-C、Lp（a），明确脂质代谢情况；对比分析用药前以及用药后的空腹、餐后 2h 血糖以及 HbA1c 情况，明确血糖控制情况。
2.2.2 血脂 TC、TG、LDL-C、Lp(a)检测
空腹时肘部静脉抽血 4ml，室温下放置 20-30 分钟后，离心 20 分钟（3000 转/分），放入贝克曼库尔特生化检测仪进行检测。
2.2.3 空腹、餐后 2h 血糖及 HbA1c 检测
空腹血糖：使用罗氏血糖仪针刺指尖血测定。HbA1c：抽取空腹肘部静脉血3ml，肝素锂抗凝，混匀备用，采用高效液相色谱法，放入伯乐 D-10 检测仪进行检测。
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第 3 章 结果 ····························7
3.1 临床资料分析 ······················7
3.2 治疗前各项指标基线比较 ·······················7
3.3 治疗前后各项指标效果比较························8
第 4 章 讨论 ····················13
第 4 章 讨论
糖尿病被认为是CVD的等危症。糖尿病的治疗目的并不在于控制血糖，而在于对其并发症的防治。事实上，其发生的大血管的危害，也就是冠状动脉粥样硬化对该类患者生活质量以及存活率的影响最显著。Wan等人[13]从中国T2DM患者血糖、血压和血脂控制三个方面对预防心血管发病作了探讨。该研究入选18～79岁144 271例T2DM患者。采用Cox回归分析血糖达标等与心血管疾病、脑卒中及心力衰竭的关系。结果显示，仅血脂达标可使心血管危险降低42％、降低幅度最大。此项研究确切表明了血脂达标对于T2DM患者的重中之重。糖尿病血脂异常与心血管事件的高风险是紧密相关的。
T2DM血脂异常表现为LDL-C轻或中度升高, TG与sdLDL升高,以及HDL-C降低，且脂蛋白颗粒本身功能常常受损。血脂紊乱的机制的来源还是起自糖类代谢紊乱，该类患者肝脂肪酶活性明显增加,从而使富含TG 的LDL和HDL颗粒的脂解加快,而胆固醇酯转运蛋白促进胆固醇转除和LDL及HDL颗粒中TG的集聚。最后的结果是使脂蛋白代谢平衡出现sdLDL和HDL颗粒的产生而偏移。而且,随着磷脂转移蛋白活性的增加，伴随发生高TG血症和低HDL-C,产生小而密HDL颗粒[14-15]。
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结论
1. 对于 2 型糖尿病血脂异常的患者，在他汀的背景治疗基础上加用 PCSK9 抑制剂能够明显降低 TG、TC、LDL-C 水平，同时改善 Lp(a)水平。
2. PCSK9 抑制剂对血糖的控制没有显著影响。
3. PCSK9 抑制剂对 IL-1、IL-6、TNF-α 的抑制作用要优于单纯使用他汀类药物，但其抗炎作用的机制暂不十分明确。
参考文献（略）