前 言
精神分裂症是一种严重的精神疾病，表现为感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动与周围环境的的不协调，幻听是精神分裂症最主要的症状之一，是指在没有相应的外部声音刺激作用于听觉器官的情况下而产生听觉，幻听是听觉对大脑的不服从，幻听的患者主要来自精神分裂症，其发生率为 60%-80%，而且不同类型的精神分类症患者其幻听症状也不同。目前，精神分裂症幻听的发病机理尚不明确。揭示幻听产生的神经机制，不但有显著的临床意义，也有助于研究精神分裂症的病理生理机制。随着神经影像学的发展，幻听产生神经机制研究也取得了很多成果，但至今仍无一致性结论。近年来，核磁共振成像技术开始用于精神分裂症幻听相关的研究并取得了很多突破性的进展，为精神分裂症幻听诊断以及治疗提供了重要的证据，同时也为揭示精神分裂症幻听的神经机制提供了关键的线索。神经影像学研究已经揭示，幻听与语言生成和感知相关的脑区结构和功能改变高度相关。进一步的研究表明，认知功能的异常不能简单地归因于单一脑区或某几个脑区的功能紊乱，认知功能障碍往往是由脑区之间的连接异常引起的。仅仅通过研究定位精神分裂症 AVHs 患者表现异常的大脑区域还不能够彻底了解这些疾病发生的神经生理基础。扩散张量成像（DTI）研究已经发现，连接额叶和颞顶叶语言区域的纤维完整性降低，这项研究也进一步表明，精神分裂症患者听觉幻觉的产生是由大脑皮层语言网络的异常连接引起的。fMRI 的研究也表明，幻听的出现是额叶和颞叶语言区之间功能连接异常的结果。而且，额叶和颞叶语言区域之间的功能连接异常在精神分裂症幻听患者句子完成任务，外部语音处理任务和说话声音任务等试验中均被发现。静息态 fMRI 研究显示，语言网络的连接异常可能是精神分裂症患者出现持续性幻听的病理基础。基于对大量幻听病例研究的综述，幻听相关病变的脑区基本上都位于大脑语言网络通路上。
虽然幻听的出现与大脑语言网络的连通性的改变有关，但是现有的研究仅仅限于部分语言网络的功能连接和结构连接，没有对整个语言网络进行全面的连接分析，也没有对能够揭示脑区间相互作用的有效连接进行研究，更没有系统研究精神分裂症患者大脑语言网络结构连接、功能连接以及有效连接以及他们之间的不同和联系。我们认为，系统研究大脑语言网络的连通性，能够为幻听提供更多的病理生理学基础，对于精神分裂症幻听患者的诊治具有非常重要的意义。本研究针对同一组被试，分别研究其大脑语言网络结构连接、功能连接以及有效连接的异常，分析幻听的发生与大脑异常连接的关系，对于解释精神分裂症幻听的发病机理具有重要的理论意义，同时对患者的诊治也具有重要的临床意义。
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文献回顾
1 精神分裂症幻听研究现状
1.1 精神分裂症和幻听
世界上最古老的医书——古埃及的《Ebers》（莎草书）在 5400 年前已经有关于精神分裂症的记载，也就是说，人类很早就已经出现了精神分裂症。古希腊和古罗马的文献中也有相关的记载，中世纪阿拉伯也有类似精神分裂症的一些奇异信念和行为的相关文献记载，Avicenna 在他的《医典》（The Canon of Medicine）中将这种症状称作 Junun Mufrit（严重精神失常）。这些记载说明精神分裂症在人类文明的初期就已经出现。有的学者认为，精神分裂症是人类高级认知功能进化的产物，人类语言和文字的出现与精神分裂症的遗传学相关，由于人类的大脑有高度复杂、高度社会化的功能，与之相依就出现了高度复杂的故障。中国古代哲学也有类似的理念，指出文字的出现是人类社会惊天地、泣鬼神的大事，《淮南子.....本经训》讲到“昔者仓颉作书而天雨粟，鬼夜哭”，其中蕴含着人类思维能力的极大提升需要付出巨大代价的思想，而种种精神类疾病也是代价之一。中医历史上精神分裂症属于癫狂的范畴，早在先秦时期就对癫狂病有了认识，《黄帝内经》通过对前人经验的总结，对癫狂病的病名、临床症状等提出了概括总结，《素问.....厥论》中对癫狂症状的描述为“阳明之厥，则癫疾欲走呼，腹满不得卧面赤而热，妄见而妄言”，更为可贵的是，中医在这时候就已经从临床症状和病理病机两个角度将精神分裂症分为阳性和阴性两种，《内经》讲“邪入于阳则狂，邪入于阴则痹，博阳则为癫疾”，战国秦越名医扁鹊所著《难经》二十难，谓“重阳者狂，重阴者癫”。Bénédict Morel 在 1853 年将这种疾病命名为 démence précoce（早发性痴呆），因为他发现该疾病多发于青少年和年轻人群中。Eugen Bleuler 于 1908 第一次提出了“Schizophrenia（精神分裂症）”这个概念，用来描述人格、思想、记忆、知觉之间的功能分离，“Schizophrenia”的希腊词根是 schizein（撕裂）和 phren（心智），可直译为“分裂的心智”。但这个名称使患者被贴上了“精神病人”的标签，不被社会所接受，为了改变传统字面上“精神分裂”带给人们的误解，2014 年台湾省将精神分裂症更名为思觉失调症。幻听是精神分裂症主要症状之一，也是临床上诊断精神分裂症的重要指标，是在没有外部声音刺激时产生的听觉，幻听是听觉对大脑的不服从，患者的幻听主要来自精神分裂症，其发生率为 60%-80%，而且不同类型的精神分类症患者其幻听症状也不同。
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2 磁共振成像及其在精神分裂症幻听中的应用
磁共振成像技术（magnetic resonance imaging，MRI）由于其分辨率高、非侵入性等特点备受临床以及科研工作者的青睐。近年来，各种神经影像技术开始用于精神分裂症幻听相关的研究并取得了很多突破性的成果，为精神分裂症幻听诊断以及治疗提供了重要的证据，同时也为揭示精神分裂症幻听的神经机制提供了关键的支撑。功能磁共振成像的研究发现，精神分裂症 AVHs 患者比没有 AVHs 的精神分裂症患者以及正常对照在左颞上回、左侧颞中回、前扣带回皮层、左运动前皮层等脑区激活程度降低14。另一方面，结构像研究发现，幻听的出现与左、右颞叶、左缘上回、角回、左中央后回和左后扣带皮层等脑区相关15。精神分裂症 AVHs 患者内侧额叶、岛回和双侧颞叶皮层的灰质体积下降16，旁中央小叶、梭状回和颞下回皮层厚度降低17。动脉自旋标记（ASL）研究发现左颞上回（STG）与幻听的发生相关18。虽然幻听的产生可能与大脑相关脑区异常有关，但大量的神经影像学研究表明，认知功能的异常不能简单归因于单一脑区或某几个脑区的功能紊乱，认知功能障碍往往是由脑区之间的连接异常引起的19。仅仅通过研究定位精神分裂症与 AVHs 患者表现异常的大脑区域还不能够彻底了解这些疾病发生的神经生理基础。扩散张量成像（DTI）研究发现精神分裂症 AVHs 患者额叶和颞叶语言区域之间的纤维完整性降低20。进一步的影像学研究揭示，精神分裂症患者大脑皮质的语言网络连接障碍与幻听的产生有关1。功能磁共振成像研究表明，AVHs 的出现是因为额颞通路的功能连接受到破坏21。精神分裂症幻听患者在完成语句任务4、外部语音处理22和大声说话23等测试中均表现出额叶和颞叶功能连接的减少。静息态 fMRI 研究表明，语言网络的连接异常与精神分裂症患者出现持续幻听高度相关24。也有研究发现，AVHs 患者听觉皮层在静息状态下活动异常25。基于对大量幻听研究的分析，Braun等人报道，虽然幻听患者有的表现为激活降低或连接强度减低，有的表现为大脑补偿假设的过度激活或连接强度增加，但是病变脑区大都集中于大脑语言网络的通路上26。
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实验三 精神分裂症幻听患者大脑有效连接分析 ........71
1 研究对象....... 71
2 方法.......... 71
2.1 随机动态因果模型....... 73
2.2 数据采集 ............. 78
2.3 数据预处理 ....... 78
2.4 广义线性模型 .......... 78
2.5 感兴趣区 ............. 79
2.6 动态因果模型建立....... 79
3 结果.......... 80
3.1 模型选择结果...... 80
3.2 有效连接结果 .......... 83
4 讨论.......... 86
实验三 精神分裂症幻听患者大脑有效连接分析
1 方法
文献回顾部分我们已经论述过，大脑的活动服从功能分离原则和功能整合原则。功能分离原则是指大脑的每一功能的实现都与相应的脑区相关，也就是说大脑特定的脑区负责实现特定的功能。主要是通过大脑激活区检验对大脑的不同脑区进行功能定位，研究特定的任务引起的大脑激活。功能整合原则认为大脑功能是通过多个脑区的相互影响而实现的。也就是说，大脑的脑区并不是相互独立的模块，而是相互连接、相互影响、相互作用的有机组合。在功能整合的框架下，有效连接刻画的是一个脑区的活动对另一个脑区的活动所施加的影响，用于阐明不同脑区之间的交互作用，也就是看一个脑区的活动是否受到其他脑区的影响而改变。一种流行的观点认为，额叶在正常状态下能够对颞叶产生的内部语音信号进行抑制，以有效地区分外部语音信号，从而避免了将内源性激活感受为外部声音。而通过大脑语言网络有效连接的分析，我们就能够分析大脑语言区域是如何相互影响而导致幻听发生，对于理解幻听产生的机制具有重要的意义。
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小 结
通过系统研究精神分裂症幻听患者大脑语言网络的连通性的异常，从大脑连接异常的角度揭示幻听发生的神经病理机理，对于精神分裂症幻听患者的诊治具有非常重要的意义。在本文中，我们研究了精神分裂症幻听患者大脑语言网络结构连接、功能连接以及有效连接。在实验一中，我们通过 DTI 方法研究发现精神分裂症幻听患者左侧大脑颞中回、额下回、扣带、小脑的脑白质 FA 值降低，异常最大的脑区主要分布在额叶和颞叶的语言区域中，从结构的基础上反映了这些区域纤维束完整性的降低，纤维束的异常导致语言区域连通性的改变，导致患者大脑语言区域功能障碍从而产生了幻听症状。在本实验二中，我们使用独立成分分析的方法，研究了幻听及非幻听精神分裂症患者语言网络的功能连接异常。统计分析显示，与正常对照组相比，两组病人均在语言网络的左侧区域表现出功能连接的降低。降低的主要脑区包括左侧颞中回、颞上回、额下回，这个结果进一步验证了我们实验一种的结论。在实验三中，我们利用随机动态因果模型（DCM）研究精神分裂症幻听患者与非幻听患者大脑语言网络中的有效连接。结果表明，与非 AVHs 的患者相比，AVHs 患者从左额下回（LIFG）到左颞中回（LMTG）的有效连接显着降低。同时，与健康对照相比，AVHs 患者从左顶下小叶（LIPL）到左颞中回（LMTG）的有效连接显着降低。我们的研究结果发现 AVHs 患者语言网络中因果交互的模式异常。在三个实验中，我们均发现幻听患者大脑语言区域连接存在异常，表明从语言区域的连通性降低或中断可能是 AVHs 病理基础的关键，这些结果也进一步为精神分裂症的“连接异常”理论提供了支撑。根据不同的研究结果，学者们总结了幻听产生的多种认知神经生物学模型，然而这些模型往往只是基于部分的研究结果，不免有盲人摸象的嫌疑，然而科学的发展过程，特别是对于人类大脑认知的过程，也正是通过不断的摸索不断接近真实。通过综合的研究，我们认为，幻听产生的原因，不仅有内部语音错误认定，也有语言相关大脑皮层的异常，有可能存在记忆的异常激活，还可能伴随有预感知的错误处理。人类的大脑是世界上最为复杂的系统，我们还远没掌握这个系统运行的机理。
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参考文献（略）