前 言
自1981年美国报道首例HIV感染者以来，AIDS蔓延十分迅速。我国自1985年发现第一例AIDS患者后，HIV感染者/AIDS患者逐年增加。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）和世界卫生组织（WHO）发布的《2013年世界艾滋病日报告》显示目前全球有3500（3310-3720）万存活的HIV感染者/AIDS患者，2013年全球新增HIV感染者约210（190-240）万，同年150（140-170）万人死于与AIDS相关疾病[2]。另据中国CDC统计，截至2011年底，全国累计报告HIV感染者/AIDS患者78（62-94）万人，当年新发HIV感染者4.8（4.1-5. 4）万人，艾滋病相关死亡2. 8（2. 5-3.1）万人[3]。其中广西省HIV/AIDS患者人数位居全国第二，仅次于云南。HIV相关机会性感染（HIV-associated opportuni sticinfections，OIs）是指HIV/AIDS患者的免疫系统受到严重抑制而出现的合并感染。随着疾病的进展，机体的免疫力逐渐下降，对各种机会性感染的易感性也逐渐增加，OIs成为当前HIV/AIDS病人就诊和死亡的主要原因[4,5]。有报道曾指出，不管患者CD4计数的水平高或低，机会性感染的发生情况与HIV/AIDS患者的死亡率直接相关[6]。口腔念珠菌病（oralcandidiasis，OC）是HIV感染者最常发生的真菌感染，由于在感染早期即可出现，且主要表现在口腔粘膜，容易被医生或者患者本人察觉，口腔念珠菌病经常成为提示系统免疫功能低下和机会性感染出现的最早临床表征[7]。高效抗逆转录病毒治疗（Highly Active Anti-RetroviralTherapy，HAART）是目前针对AIDS公认有效的治疗方法，也是当前最有效的预防机会性感染发生的方法。自1996年应用于临床以来，已使得HIV/AIDS患者机会性感染的发生率和死亡率显著降低，患者的免疫功能得到部分重建，生存质量显著改善。由于HAART的成功应用，至少在发达国家，艾滋病已经由一种“绝症”逐渐转化成一种可控的慢性病[8-11]。
目前，CD4+T淋巴细胞计数是最广泛应用的评价HIV/AIDS患者免疫缺陷程度的指标，然而，有研究指出，很多CD4+T淋巴细胞数量得到显著恢复的患者仍然会发生机会性感染，导致较差的预后[12]，这些现象表明，除了CD4+和CD8+T淋巴细胞计数以外，还需要寻找更加精细、敏感的指标来评价HIV/AIDS患者的免疫状况。根据所分泌细胞因子谱的不同，CD4+辅助性T淋巴细胞（helper T-cell，Th）可分为Th1亚群和Th2亚群，CD8+细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-cell，Tc）可分为Tc1亚群和Tc2亚群。Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等，两类细胞通过产生的细胞因子相互调节和制约，从而维持其在体内的平衡[13,14]。Tc细胞也类似的分为Tc1和Tc2[15,16]。随着病程的进展，HIV感染不仅使T淋巴细胞的数量改变，还可导致T淋巴细胞亚群的比例出现严重失调。Clerici和Shearer等学者最早提出在HIV/AIDS患者的免疫状态中存在克隆漂移现象，即HIV/AIDS患者在免疫应答过程中存在Th1→Th2漂移[13,14,17]，Th1细胞及其分泌的细胞因子占弱势，Th2细胞及其分泌的细胞因子占了强势。而关于HIV/AIDS患者Tc1/Tc2的动态平衡关系方面，国内外研究均较少且结论存在很大争议[15,18,19]。因此，HIV/AIDS患者HAART治疗期间Th1、Th2、Tc1、Tc2四种T淋巴亚群的动态变化趋势如何，及其和口腔和全身机会性感染的关系，具有重要的研究意义。另外，广西壮族自治区虽然HIV感染人数高居全国第二，但HIV相关机会性感染和HAART治疗前后HIV/AIDS患者免疫状况的研究相对较少。因此，本研究选择广西壮族自治区疾病预防控制中心为研究地点，主要研究目的包括以下几点：1）调查了解广西地区HIV/AIDS患者HAART治疗第一年期间，口腔和全身机会性感染的患病率和严重程度，特别侧重于口腔念珠菌病的发病情况的和口腔念珠菌负荷水平的监测；2）监测HAART治疗前后HIV/AIDS患者Th1、Th2、Tc1、Tc2四种T淋巴细胞亚群的动态变化趋势；3）探索T淋巴细胞亚群的变化与口腔和全身机会性感染之间的关系，寻找能辅助评价HIV/AIDS患者健康状况的具有重要提示意义的临床和免疫指标。
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资料和方法
1 研究对象
根据研究目的和要求，本课题选取2011年6月到2013年10月在广西壮族自治区疾病预防控制中心艾滋病门诊确诊为血清HIV阳性并于近期开始HAART治疗的患者进行跟踪随访。全部入组的HIV/AIDS患者均符合我国2011年制定的《艾滋病诊疗指南》[20]和中国疾病预防控制中心2012年新颁发的《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[21]，所有患者接受HAART治疗前未曾使用过抗HIV药物，按上述文件规范启动HAART治疗并进行为期1年的随访，在治疗前（基线）及HAART治疗3个月、6个月、12个月四个时间点接受详细检查并采集资料。本研究已通过广西壮族自治区疾病预防控制中心伦理委员会审核，并且所有研究对象均表示理解并签署知情同意书。本实验基线组共纳入符合条件的HIV/AIDS患者95例，其中90例完成了一年的随访。同时，本实验还从广西健康人群中选取年龄性别匹配的30例作为对照组。
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1.1 HIV/AIDS患者组
纳入标准：⑴由广西壮族自治区疾病预防控制中心艾滋病门诊确诊为血清HIV阳性人群，ELISA检测HIV-1抗体阳性并通过Western Blot法确认；⑵年龄≥18周岁；⑶入组前30天内CD4+T淋巴细胞计数<350个/ mm3；⑷在此之前没有接受过任何抗逆转录病毒治疗；⑸自愿签署知情同意书，并能保证接受随访（即HAART3、6、12个月）。排除标准：1 检查日前两周内服用过抗真菌类药物，抗细菌类药物，抗病毒类药物；2 检查日前两周内使用过抗真菌类或广谱抗菌类漱口水；3 因转诊等原因不能配合复诊要求的患者；4 孕妇、哺乳期患者及随访过程中怀孕患者。
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1.2 健康对照组
纳入标准：1 血清 HIV 阴性；2 年龄≥18周岁；3 口腔健康；4 无系统性疾病。排除标准：1 检查日前两周内服用过抗真菌类药物，抗细菌类药物，抗病毒类药物；2 检查日前两周内使用过抗真菌类或广谱抗菌类漱口水；3 孕妇、哺乳期妇女。
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三、ABSTRACT........4
四、论文正文
1前言........ 7
2 资料与方法........10
3 结果........20
4 讨论........33
5 结论........40
6参考文献......41
五、综述
1综述正文......46
2 参考文献......56
2 HAART治疗的改善和补充治疗
2.1 开发新药强化HAART
由于现在用于HAART治疗的很多药物在长期应用的情况下会造成肝肾功能损害，也并非所有的HIV感染者都能耐受长期的蛋白酶抑制剂治疗方案，HAART治疗亟需开发更多毒副作用更低，抗病毒效能更强的新药[69,70]。例如抗逆转录病毒治疗三联复方药物阿巴卡韦（Abacavir，ABC），阿巴卡韦是1998年由英国葛兰素史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物，包含齐多夫定、拉8米夫定，属于复合核苷类逆转录酶抑制剂。欧洲和加拿大学者最近通过研究证实[25-27]，用阿巴卡韦取代三联抗逆转录病毒治疗方案中的蛋白酶抑制剂，能够有效地治疗HIV感染，并具有良好的耐受性。研究者由此推论，用阿巴卡韦取代蛋白酶抑制剂，可以继续保持病毒学抑制，显著改善脂肪的异常状况，并延长用药时间。
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结论
高效抗逆转录病毒治疗，其作用堪与抗生素相提并论，因为它们都在世界范围内拯救了无数的生命，然而现在HAART疗法面临的挑战却是抗生素所不能比拟的。由于HIV在抵抗治疗过程中的复杂藏匿机制，利用目前的药物还难以彻底清除。尽管世界各地抗病毒治疗目标一致，HIV治疗的条件、资源和结果却深受经济、政治、地理等因素的影响。HAART能够提高患者平均寿命和改善生活质量，但其不良反应也不容忽视，而且现在的治疗方法还未能运用于感染HIV的绝大部分人群。尽管清除HIV感染不可能在短期内实现，但专家们已经开始呼吁未来HIV治疗的目标应该是不用药物控制病毒。简化疗法、提高患者依从性和降低耐药性是近期希望达到的目标，也很可能是实现不用药物控制病毒以及最终治愈艾滋病的重要途径。临床前和临床的生物医学研究，合理的药物设计以及同管理机构的紧密合作将新的治疗理念应用于临床是治疗HIV/AIDS手段提高的基础。相信人类必将解决不能彻底清除HIV的难题，实现治愈AIDS的终极目标。
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参考文献（略）