第一章 资料与方法
1.1 入组患者
免疫状态是肿瘤发病机理中的重要因素。多发性骨髓瘤是一种无法治愈的浆细胞（PC）恶性肿瘤，最近的流行病学研究表明，在大多数（并不是全部）情况下，MM 都是由癌前病变发展而来的[17]，前期的良性阶段被称为意义不明的 MGUS 和 SMM。但是，有趣的是，在疾病从 MGUS 进展到 SMM 以及需要治疗的 MM 的过程中，克隆性浆细胞的遗传和表型特征没有明显差异[18-20]，只是基因异常浆细胞数量的克隆扩增[19]。进一步研究已经发现疾病进展和逐渐受损的免疫系统之间存在内在联系[21]。利用 MM 患者的多克隆免疫球蛋白水平代表其免疫状态，减少一种或多种非受累的免疫球蛋白称为免疫麻痹或者免疫轻瘫[22, 23]。发现在 MGUS 患者和冒烟型 MM 患者中免疫麻痹与疾病进展为 MM的风险相关[22, 23]，并且免疫麻痹是影响 MM 预后的危险因素[24-26]。因此，免疫状态在多发性骨髓瘤疾病的发生及进展中起着重要的作用。
回顾性收集了 2010 年 4 月至 2018 年 10 月在我院明确诊断为多发性骨髓瘤的初诊患者。根据纳入标准：（1）符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》；（2）年龄＞18 岁；（3）初诊患者。排除失去随访及有严重心血管疾病、慢性肺部疾病及其他恶性肿瘤等合并症的患者，最后纳入分析的患者有 119 例。
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1.2研究方法
1.2.1 一般资料
收集初诊治疗前时患者的年龄、性别、身高、体重、MM 分型、DS 分期及 ISS 分期。 收集首次诊断时的实验室数据，包括淋巴细胞绝对计数（ALC）、中性粒细胞绝对计数（ANC）、单核细胞绝对计数（AMC）、血红蛋白（Hb） 、β2- 微球蛋白（β2-MG） 、乳酸脱氢酶（LDH） 、白蛋白（ALB） 、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）和体重指数（BMI）等指标。
1.2.2 观察指标
根据患者初诊时外周血淋巴细胞细胞计数、单核细胞计数，计算淋巴单核比值（LMR）。(LMR= 淋巴细胞计数/单核细胞计数）根据患者初诊时外周血淋巴细胞细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数，计算系统免疫炎症指数（SII）。 （SII=外周血血小板计数×中性粒细胞计数/ 淋巴细胞计数）
根据患者初诊时血清白蛋白、外周血淋巴细胞数和总胆固醇浓度计算CONUT 评分（０-12 分），CONUT 评分定义为以下参数得分之和（表 1）。
表 1 CONUT 评分的评分标准
第二章 结果
2.1 患者基本特征
这项研究分析了 119 名有症状的多发性骨髓瘤患者，其中包括男性 78 例和女性 41 例,发病年龄中位数为 56 （23-83） 岁，其中小于 60 岁的有 67 人，60岁及其以上的有 52 人。根据 M 蛋白分型，其中 IgG 型有 64 人（53.8%）、IgA型有 24 人（20.2%）、轻链型有 27 人（22.7%）、IgD 型 1 人（0.8%）和不分泌型 3 人（2.5%）。根据 ISS 分期，I、II 和 III 期分别为 20、40 和 59 例；根据 DS 分期，I、II 和 III 期分别为 14、21 和 84 例，有贫血的 78 人（65.5%），有肾功能损伤的 37 人（31.1%）（表 2）。R-ISS 分期评估及遗传学检测病例数太少，故未作统计。中位 OS 为 33.13（0.7-127.7）个月，中位 PFS 为 27.6（0.7-107.6）个月。
表 2 119 例 MM 患者的基本特征
2.2 初诊时 CONUT 评分、LMR 和 SII 与 MM 患者临床指标的关系
2.2.1 Conut 评分与 MM 患者临床指标的关系
根据初诊时血清白蛋白、外周血淋巴细胞数和总胆固醇浓度计算 CONUT评分（０-12 分），Conut 评分的中位数为 4 分。选用受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）作为 CONUT 评分的最佳截断值，根据 CONUT 评分=3.5（AUC 值为 0.613；95%可信区间，0.512-0.714；灵敏度为 80%，特异性为 47.5%）分为高 CONUT 评分组和低 CONUT 评分组，其中高 Conut 评分组73 例，低 Conut 评分组 46 例。比较两组间各项指标的差异得出：1.与低 Conut评分组相比，高评分组在 ANC、AMC、Hb 和 PLT 的水平较低，GLO 水平升高；2.比较两组中 M 蛋白类型（IgG/非 IgG 型）可得低 Conut 评分组非 IgG 型比例显著高于高 conut 评分组；3.两组在 ISS 分期占比上差异具有统计学意义（P=0.011），低/高 conut 评分组 I 期患者占比分别为 28.3%和 9.6%、II+III 期分别为 71.7%和 90.4%（表 3）。
表 3 不同 CONUT 评分组患者临床指标的比较
第三章 结果...................................... 7
3.1 病例基本特征......................................................7
3.2 初诊时 CONUT 评分、LMR 和 SII 与 MM 患者的临床指标的关系...............8
第四章 讨论................................... 16
4.1 LMR 与初诊 MM 患者的预后..................................17
4.2 SII 与初诊 MM 患者的预后.................................19
第五章 结论................................. 23
5.1 结论..........................................23
5.2 研究不足及展望.....................................23
第四章 讨论
4.1 LMR 与初诊 MM 患者的预后
本研究中分析了 LMR 在 MM 患者预后中的影响。我们发现高 LMR 和低LMR 两组在中性粒细胞计数、肌酐、β2 微球蛋白和 ISS 分期的差异具有统计学意义（P＜0.05），低的 LMR 水平与 MM 患者的肌酐及β2 微球蛋白升高相关，同时在 MM 的 ISS 分期中更晚，与 DS 分期之间的相关性不明显。低 LMR 组III 期患者占 63.3%，而高 LMR 组 III 期患者仅占 35.6%。ISS 分期是依据β2 微球蛋白和白蛋白来评估的，要评估相同的 ISS 分期中，LMR 的预后价值还需要更大的数列研究。高 LMR 组和低 LMR 组的 PFS（中位 PFS 分别为 47.8 月和27.3 月，P=0.009），和 OS （中位 OS 分别为 75.0 月和 33.4 月，P=0.042）差异具有统计学意义。低 LMR 组的 PFS 和 OS 更差。在影响患者 OS 的生存分析中，AMC 在单因素分析（P=0.006）及多因素分析（P＜0.001）中均有意义，是影响 MM 患者的独立预后因素，而 ALC 没有预后价值（P=0.364）。结果与其他报道基本一致。在乳腺癌中，低 LMR 与较差的 OS（P=0.010）和 PFS（P=0.005）相关，且发现 CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞(CD8 + TILs，是一种肿瘤炎症的指标)和 AMC 呈正相关，而 CD8 +TILs 和 ALC 呈负相关[36]。在血液系统疾病中，LMR 被认为与多发性骨髓瘤[33,35]、骨髓增生异常综合征[54]、霍奇金淋巴瘤[34]和弥漫大 B 淋巴瘤[55]中均具有预后价值。
淋巴细胞分为 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞。T 细胞分为 CD4 + T（辅助 T 细胞，Th）和 CD8 + T（细胞毒性 T 细胞，Tc）细胞。CD8 + T 细胞和活化的 NK 细胞是发挥抗肿瘤作用的两个分子，NK 细胞以抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞 [56]，活化的 CD8 + T 细胞能分泌颗粒酶和细胞因子，例如IFNγ或TNFα等，产生的IFN-γ，TNF-α和IL-17具有抗肿瘤作用[57]。而CD4+T细胞中有一类调节性 T（Treg）细胞，Treg 细胞能够通过体液和细胞-细胞接触等机制调节 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞的功能，从而抑制抗肿瘤免疫反应[58, 59]。Treg 细胞在单核巨噬细胞中诱导从促炎性因子转变为抗炎性细胞因子，即单核细胞产生促炎性细胞因子/趋化因子（TNF-α，IL-6，IL-1β，IL-8 / CXCL8 和 MIP-1α/ CCL3）的能力显着受到抑制，相反，抗炎细胞因子 IL-1Ra 和 IL-10 的产生增加了[59]。
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第五章 结论
5.1 结论
1. 高 conut 评分组与低 Conut 评分组相比 ANC、AMC、Hb 和 PLT 水平较低，ISS分期更晚、OS 更差。CONUT 评分可作为具有预后价值的宿主营养免疫指标。
2. 高 LMR 和低 LMR 两组在中性粒细胞计数、肌酐、β2微球蛋白和 ISS 分期的差异具有统计学意义，低 LMR 组的 PFS 和 OS 更差，LMR 作为一项反映 MM 患者机体免疫状态的简单易得的指标对 MM 患者预后判断具有重要价值。
3. CONUT 评分与 LMR 指标结合，低 Conut 评分/高 LMR 组的 OS 比高 Conut 评分/低 LMR 组的更好，提示免疫与营养指标结合或可以共同更好的判断 MM 患者预后。
4. SII 作为一种新的免疫指标，本组 MM 患者中没有表现出比 LMR 更好的预后价值。
参考文献（略）