第一章前言
1.1有机氟化学概
述気，原子序数是9，原子半径很小（0.133nm)，与氢原子相当，而电负性又很强（4.0)，极化率很小。将氟原子引入到有机分子中常常会使该分子具有独特的理化性质和生物活性。氟在地壳中的丰度为0.08%，排行13，但是含気的天然有机物到目前只发现12个，因此研究含氟化合物具有重大意义。早在1771年，瑞典化学家Scheele就已经制得了氧気酸，但直到100多年后的1886年，法国化学家Moissan才由电解KHF2制得氟气[、这是因为其化学性质太活泼。真正意义上的有机氟化学肇始于1896年，Swarts等合成了单氟乙酸乙酷。但在随后很长一段时间内有机氟化学处于发展缓滞期。直到20世纪30~40年代，含氟制冷剂的研究，杜邦公司幵创的含截聚合物的研究和美国的曼哈顿计划强有力的推动了有机氟化学的蓬勃发展。直到二战结束后，有机氟化学更多的向含氟农药，含氟医药和含氟材料方向发展。从最早的抗炎药a-氟代醋酸可的松和抗癌药5-氟尿啼淀及其衍生物开始[2]，许多高生理活性的含氟药物相继问世。以a-ii代醋酸可的松为例，它比相应的醋酸可的松作为糖皮激素消炎活性高10-12倍以上。2002年新批准上市的31种新药中，有9种是含氟药物。2005年全球销售额排名前十位的药物中，有5种是含氟药物，而在2009年销售额前八位的药物中，有3种是含氟药物。2006年，美国化学会的《Chemical &EnguneeringNews》以封面形式介绍了氣元素在医药领域的巨大应用，文中介绍目前上市农药中有30-40%含氟，而含氣医药则占到上市药物的20%[3]。2007年，Klaus Miiller等在《Science》上撰文阐述含氟药物的重要性，并从含気药物与蛋白二者晶体结构的相互作用的角度来详细阐述氟原子对药物分子的生物活性的影响[4]。以上事实说明，氟已经并且将继续在医药行业占有举足轻重的作用，甚至可以毫不夸张的说，未来含氟药物会成为我们健康的重要保障.
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1.2多氟芳经化合物的应用
由于氟原子的独特性质，若将其引入芳环中会使其整个分子的理化与生物活性发生非常明显的变化，这书要是由于以下几个因素引起的：(1)氟原子半径（rF=1.33xlO]em)与氣原子半径非常接近（rH=1.20xl0_iGm)，若将其引入药物分子中，人体并不能识别。（2)含氟基团的高亲脂性使含氟化合物在生物体内对膜穿透能力增强。脂溶性在药物设计中是一个重要的考察因素。（3)氟原子的高电负性会使整个分子的电子云分布发生偏移，偶极矩和酸碱性也发生改变，整个分子的构像也可能发生改变。（4)引入氟；之后分子的HOMO能级和LUMO能级都会降低，整个分子能级跃迁所需能量也会发生改变。（5)有些含氟化合物分子之间可能会存在氛键及其他一些弱相互作用，导致改变整个物质的性质。正是由于氟原子能显著改变分子的各种性质，所以振代芳烃化合物在生命医药领域和材料科学领域的应用十分广泛。
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第二章硫越促进的Pd催化的多氟芳经的直接稀怪化反应的研究
2.1研究背景及反应设计
过渡金属催化的芳基化合物的稀烃化反应最早由Fujiwara率先报道，但是经过这么多年的发展，到目前为止，针对芳香化合物的稀烃化反应的研究主要还是集中在富电子芳径[23],而缺电子芳烃在这方面的报道并不多见，高缺电的多氟芳烃的氧化Heck反应就更是不多了这主要是因为缺电子芳香化合物与过渡金属之间的配位作用很弱，导致其反应活性很差。高缺电的多概芳经与过渡金属之间的M-C键键能很强，双键不容易插入其中，从而导致催化循环不能进行下去。2001年Espint和Milstein合作的小组率先报道了五氟苯基溴参与的多氟芳烃的Heck反应（Scheme 2-1 )。虽然他们采用了五氟苯基漠和罕见的复杂的[Pd(C6F5)Br(NCMe)2]和（NBu4)2[Pd2-( P-Br)2(C6F5)2Br2]催化剂，且对富电子稀径适用性不好，但该方法还是具有很大突破性的。
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2.2反应条件的蹄选
根据之前樊士猫博士在以Pd(0Ac)2作催化剂，DMSO做配体，多氟芳径的直接稀烃化反应的研究过程中，发现极性溶剂DMF对该类反应是最好的，所以我们继续选用DMF作溶剂，催化剂P(i(0Ac)2的用量暂定为10mol%。根据樊士猫博士之前的研究，五叛苯在DMSO体系下12{rC的时候才能很好的C-H活化，其他少氟苯也应该至少在此温度下才能很好的反应，所以我们选定温度为i2(rc。考虑到Ag2C03不溶于反应体系，在揽拌的过程中会粘在封管壁上，并且有可能在120°C的条件下分解，故暂定量为2个当量。首先，我们尝试不同亚讽和硫继对反应的影响。由Table2-1可以看出来，使用二甲基亚砜分离产率达到73%，E/Z比值达到17:1 (entry 1),使用二乙基亚砜，产率会比二甲基亚砜略微提高，有76%，E/Z比值达到16:1 (entry 2)，而使用苯基甲基亚砜产率急剧下降（entry4〉，二苯基亚砜则几乎完全抑制了反应，氣谱产率降到8% (entry 3)。随后我们又尝试了一系列不同的硫继，二甲基硫酸和二乙基硫酸几乎抑制了反应的进行（entry 5, 6)，氟谱产率分别只有7%和5%,而二苯基硫酸产率有了明显的提高，分离产率有50% (entry 7) , E/Z比值达至ljl5:l，换做苯基甲基硫酸的时候，分离产率产率陆增到80% (entry 80)，E/Z比值达到20:1，可见硫酸的位阻增加，对反应有利，这一点与亚砜相反，但是硫醚的位阻太大对反应也不利。综合Table2-1的数据，我们认为综合电子效应和空间位阻这两个因素我们认为苯甲硫酸对这个反应是比较好的。另外，因为体系中存在氧化剂Ag+,硫醚在高温下可能被氧化成亚砜。我们用GC-MS分析了反应液，但并未发现相应亚砜的痕迹，因此，我们认为是硫酸对反应起了促进作用。
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第三章含三氟甲基吡唑环的双C-H活化氧化偶联反应的研究......20
3.1研究背景及反应设计........20
3.2含三氟甲基吡唑环的底物合成........22
3.3反应条件的筛选.....23
3.4本章小结..........35
第四章实验部分.....36
4.1实验通则.......36
4.2硫醚促进的Pd催化的多氟芳烃的直接烯烃化反应....36
4.3含三氟甲基吡唑环的双C-H活化氧化偶联反应的探索....44
第四章实验部分
4.1实验通则
HNMR 和 13CNMR 用 Agilent AM400 and AM500 测定，TMS 做内标，19FNMR用Agilent AM400测定，CF3C1做外标，高场为负，核磁谱图相关简写是：s代表单峰，d代表双峰，t代表三重峰，q代表四重峰，m代表多重峰，br代表宽锋。MS (EI)谱用HP5973N型质谱仪测定；HRMS (EI)谱用SATURN2000型质谱仪测定。MS (ESI)谱用AGILENT1100型质谱仪测定；HRMS(ESI)谱用FTMS-7型质谱仪测定。熔点未经校正。柱层析使用烟台化工厂生产的硅胶(300-400目)。所有的实验除特殊说明，均在氮气氛围下反应。所使用的溶剂和试剂除特殊说明外，其纯化参考Perrin，D. D.;Armarego, W. L. F.;Perrin, D. R. in Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon: Oxford,1980.
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结论
我们成功实现了首例硫酸促进的多氟芳经直接稀烃化反应。实验结果表明：硫酸对多氟芳烃的稀烃化反应而言是个很好的促进剂，猜测可能充当配体。基本上所有的底物产率和E/Z选择性都比以前DMSO体系好，尤其是它使得之前DMSO体系中反应性不好的3位取代的四氣苯能够很好地反应，而且E/Z选择性也很好。尽管我们尝试了很多条件，但是我们设计的反应。仍然不能很好地反应，可能是杂环对催化剂的配位作用太强，导致催化剂很快失活。
参考文献（略）