前言
研究现状、成果
2010年国际糖尿病联盟的数据显示，目前全球大约有2.85亿糖尿病患者，预计到2030年，全世界的糖尿病患者将达到4.38亿。仅2010年，全世界用于防治糖尿病及其相关并发症的总费用高约3760亿美元。由此可见，糖尿病患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加，己成为流行全球的严重公共卫生问题。在发达国家糖尿病是继心血管疾病和恶性肿瘤的第三大非传染性疾病，是世界上第五位主要死亡原因，是严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。根据Wild等⑴的研究表明，在未来20年里，随着印度与中国糖尿病人群以高于2倍的速度增长，亚洲将会成为最严重的发病区域。举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。糖尿病病因十分复杂，通常认为其发病与遗传及环境两大因素密切相关，在遗传因素和环境因素共同作用下引起胰岛素抵抗和e细胞功能缺陷。因此，寻找2型糖尿病的易感基因一直是人类基因研究的主要任务，从遗传学角度研究其发病机制具有很大的挑战性。
随着科学的发展，研究多基因遗传病的方法也取得了很大的进步。候选基因关联研究和全荸因组连锁分析进行定位克隆是用于寻找T2DM易感基因的两种主要策略。2007年的全基因组相关研究(genome-wide association, GWA)已证实在欧洲人群中，包括 CDKALl、CDKN2A/B、SLC30A8、IGF2BP2、HHEX、FTO的6个基因与T2DM和肥胖相关。这使得与T2DM易感性相关的确定基因由原先的少数几个±1加到了多个。Wu等[5]通过对3210位中国老年人(其中男性1423人，女性1787人)的研究，确定了在中国人群的CDKALl和CDKN2A/B基因上，T2DM与SNPs的相关性。同时也确定了 SNPs在SLC30A8和IGF2BP2基因上与T2DM合并IFG的相关性。这4种基因的大多数SNPs与p细胞功能的损伤相关。更重要的是，他们的研究认为：CDKALl、CDKN2A/B、IGF2BP2、SLC30A8基因上的变异对T2DM患病率和相关表型上的增加有着协同作用。这些结果显示：上述基因的变异可能通过损坏P细胞的功能分别地或共同地提高了中国汉族人群患T2DM的危险性。Maggie C.Y等16]通过对3041位T2DM患者和3678位健康对照者的研究，也证实了在欧洲人群中与T2DM相关的基因变化同样与亚洲人群相关，并且认为这些基因的效应有着协同作用。他们粗略地估计认为：携带8个或更多的危险等位基因的受试者与携带2个或更少的危险等位基因的受试者相比，患T2DM的危险性提高至3.3倍。最近在日本对865例患者和864例对照受试者的研究表明，除去IGF2BP2基因，SLCBOAS、HHEX、CDKAL1、CDKN2B和FTO基因与T2DM显著相关[71,也再次支持了上述作者的观点。但是由于种族的不同可导致这些危险基因对不同人群的危险性的大小不尽相同。比如欧洲人群与亚洲人群相比CDKAL1基因的归因危险度为 7.9% 比 21.6%。HHEX 为 22.5% 比 9.2%，TCF7L2 为 20.2% 比 2.2%[6]。自2008年以来，全基因组关联分析方法的应用，加速了 2型糖尿病易感基因的研究，并取得了令人鼓舞的结果。随着人类基因组计划的完成和单核苷酸多态性(SNPs)扫描技术的进展，许多SNP位点被证实与T2DM相关，因此易感基因的发现和确定可能是未来糖尿病预防和治疗的关键。
在欧洲和亚洲的多个人群的研究中表明，定位于第11号染色体llpl5.5的KCNQ1基因和定位于第10号染色体10q23-10q25的IDE基因与2型糖尿病相关。KCNQ基因编码的是一个K+通道家族，是电压门控K+通道的重要分支。目前，KCNQ基因被划分为五种亚型，KCNQl是其中的一种。KCNQ1基因长度约400kb，位于染色体llpl5.5 ，其主要表达在心脏，大脑、脂肪组织和胰腺也有分布。2008年，以Hiroyuki等为首的R本研究小组运用全基因组关联研究(GWAS)方法，以日本人为研究对象，对207097 SNPs进行全面蹄查，发现了 T2DM新的易感基因KCNQ1，KCNQ1基因是首次以亚洲人为对象发现的与T2DM发病存在相关的易感基因[9-19]。研究人员发现KCNQ1基因多态性位点危险等位基因使T2DM的发生几率增加了 30%-40%，在欧洲人群中KCNQ1基因多态性引发T2DM的危险性仅低于TCF7L2基因高于其它易感基因如：CDKN2B.FT0等。国内外许多学者针对KCNQ1基因的不同位点如rs2237892、rs2237895、rs2237897、rsl51290、rs2283228 等的多态性与 T2DM 的关系展开研究，其中尤以rs2237892位点多态性与T2DM的关联性最强。KCNQ1基因作为T2DM重要的候选基因其多态性位点与T2DM的关系已经在不同人群中被重复，这其中也包括对中国人群进行的研究。最近，一项通过欧洲人群GWAS研究数据的Meta分析发现了一个新的KCNQ1基因的rs231362位点多态性与T2DM的相关[12]。
对象和方法
1.1研究对象
以2010年1月?2010年8月天津医科大学代谢病医院300例2型糖尿病患者、200例糖调节受损患者和100例糖耐量正常者为研究对象，受试者为无血缘关系的久居天津的汉族人，将其分为2型糖尿病组、糖调节受损组和糖耐量正常组。
1.1.1 2型糖尿病组（T2DM组）
2型糖尿病组300例均符合1999年美国糖尿病协会（WHO)修改的糖尿病诊断标准：临床症状伴随机血糖dl.lmmol/L或空腹血衆葡萄糖（FPG)>7.0mmol/L或OGTT中2小时血奖葡萄糖（P2PG) >1 l.lmmol/L；症状不典型者，需另一天再次证实。其中男性127例，女性173例，平均年龄54.9±13.2岁。
1.1.2糖调节受损组（IGR组）
糖调节受损组其中男性78例，女性122例，平均年龄53.7士 10.8岁。包括空腹葡萄糖受损和糖耐量异常。空腹葡萄糖受损（IFG):空腹静脉血装葡萄糖在6.1mrnol/L至6.9mmol/L之间，0GTT2小时静脉血衆葡萄糖<7.8mmo丨/L。糖耐量异常（IGT)：空腹静脉血菜葡萄糖<6.1mmol/L，OGTT 2小时静脉血装葡萄糖在7.8mmol/L和1 l.lmmol/L之间。排除急性感染期、应激、极度衰弱、严重心脑肝肾等重要器官疾病导致的血糖升高。
1. 1.3糖耐量正常组（NGT组）
取自2010年在天津医科大学代谢病医院经OGTT试验蹄查出的无糖尿病正常对照100例，其中男性42例，女性58例，平均年龄52.6±11.9岁。空腹静脉血菜葡萄糖<6.1mmol/L和OGTT 2小时静脉血装葡萄糖<7.8inmol/L。排除标准：①有糖尿病家族史②空腹及餐后血糖异常者③肥胖者④有糖尿病、高血压、高血脂症、冠心病、脑卒中史、心肝肾功能不全者⑤服用任何影响糖代谢的药物。
结果.......... 23-44
2.1 临床资料分析.......... 23-29
2.2 KCNQ1基因rs231362多态性分析.......... 29-33
2.3 KCNQ1基因rs231362三种基因型..........33-38
2.4 IDE基因rs7078413多态性分析.......... 38-41
2.5 IDE基因rs7078413三种基因型..........41-43
2.6 2型糖尿病危险因素回归分析.......... 43-44
讨论 ..........44-54
3.1 2型糖尿病病程中胰岛素分泌变化.......... 45-46
3.2 KCNQ1基因rs231362多态性.......... 46-48
3.3 KCNQ1基因多态性与胰岛β细胞功能.......... 48-49
3.4 IDE基因rs7078413多态性与2型糖尿病.......... 49-50
3.5 IDE基因rs7078413多态性.......... 50-52
3.6 T2DM危险因素 ..........52
3.7 存在的问题和展望 ..........52-54
结论
1.正常对照组、糖耐量受损组和2型糖尿病组在性别构成、年龄、体质指数方面无统计学差异(P>0.05)，基线水平具有可比性。2型糖尿病组的收缩压(SBP)、舒张压（DBP)、空腹血糖（FPG)、餐后两小时血糖(P2BG)、HbA,c>血清总胆固醇（TC)、甘油三酷（TG)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL)均高于正常对照组组，有统计学差异（P<0.05);糖耐量受损组餐后两小时血糖(PzBG)、甘油三醋（TG)均高于NGT组，有统计学差异（P<0.05); 2型糖尿病组的空腹血糖（FPG)、餐后两小时血糖(P2BG)、HbAic高于糖耐量受损组，差异有统计学意义（P<().05)与正常对照组比较，糖耐量受损组AI30/AG30降低，差异有统计学意义（P<0.05);
2.与正常对照组、糖耐量受损组比较，2型糖尿病组的HOMA-P、AI30/AG30、AUC,降低，差异有统计学意义（P<0.05)，说明2型糖尿病卩细胞基础胰岛素分泌功能、早时相胰岛素分泌功能、晚时相胰岛素分泌功能减退，符合2型糖尿病的基本特征。
3.天津地区人群存在KCNQ1基因rs231362和IDE基因rs7078413的基因多态性。
4. KCNQ1基因rs231362与P细胞功能受损、胰岛素分泌减少有关，与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性无关，IDE基因rs7078413与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性下降有关，上述两个基因是2型糖尿病的遗传易感基因。
5. KCNQ1基因rs231362CC基因型、C等位基因、IDE基因rs7078413 AA基因型、A等位基因、TC、TG为2型糖尿病独立危险因素，HOMA-e为保护性因素。
参考文献
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