第一章 绪论
1.1 研究背景与意义
2020 年全球新发癌症病例和癌症死亡病例数字高达 1929 万和 996 万例[1]。其中，乳腺癌新发病例高达 226 万例，成为全球第一大癌。我国作为世界第一大人口国，癌症新发人数高达 457 万人，占全球 23.7%。近几年由于人们生活水平提高，饮食习惯的改变等原因，我国癌症的发病数和死亡数仍持续增加，所以癌症压力已不可轻视[2]。如何实施系统的预防措施，有效降低癌症发病率和死亡率是亟待解决的问题。从 2016，国务院发布《“十三五”国家科技创新规划》指出肿瘤防治是亟待重点攻克的领域。到目前为之，精准医疗作为肿瘤防治的重点工程，已列入我国中长期发展规划。精准医学的发展有望改变我国肿瘤发病率持续上走这一现状，尤其是分子影像技术将为精准诊断和早期检测提供准确的信息。
在临床环境中，分子影像（Molecular Imaging，MI）技术能够在分层基础细胞水平上对生物体结构和代谢过程进行无创的可视化、表征和量化[3]。分子影像在肿瘤治疗中的应用主要体现在：与常见的探查手术不同的是，高分辨率解剖和高灵敏度的影像学手段可以精确定位和深入观测生物标记物的状态，可以有效地利用特定分子在生物体内的生物过程，这种方式有助于在分子水平上对小肿瘤进行检测[4-6]。分子影像技术的优势表现在：第一，将实验室工具和方法应用于活体场景，具有区分分子结构的能力，对于早期诊断和治疗都是特别重要的[7]。第二，无毒和非侵入性成像方法允许临床医生和研究人员随着时间的推移分析完整的有机体，而不需要移除或永久改变观察到的组织，从而在不影响微环境相互作用的情况下研究细胞和组织的原始位置[8]。第三，通过实时成像，目标生物体的动态研究可以提供更有信息的图像[9]。因此，分子影像技术在疾病诊断、药物研发、分子相互作用等方面有着重要的意义。
分子影像技术主要研究的内容包括：（1）具有高效的分子靶向探针。一个成功的成像探针必须具有良好的药代动力学特征，在穿过生物屏障和将靶标与血流分离的膜后，能够高亲和力地接触靶标分子。同时，探头必须具有高灵敏度、快速和高分辨率的可检测性。根据应用的不同，分子成像技术还必须集成到现有的环境和工作流程中(例如，合适的尺寸、重量和舒适度)，以便有机会进行临床转化[10,11]。（2）成像技术的评估。根据分子固有的特征来选择合适的成像策略，包括使用外源性显像剂来增强特定的癌症生物标志物，以及检测内源性或外源性分子来报告肿瘤的位置或状态。以此判断该成像方式对浅部组织或者深部组织的快速评估[12]。
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1.2 光学分子影像技术概述
光学分子成像（Optical Molecular Imaging，OMI）是一种利用光学信号（如近红外光）来检测生物组织的成像技术。由于其特异、灵敏的成像性能，它被广泛应用于临床前研究和临床外科手术[33]。OMI 为生物医学研究提供了一种特定的、敏感的动态成像技术[34]。根据生物组织的生化特性和相关反应，通过观察光子在生物表面的分布或激光对生物化学反应的干扰来获取成像信号，因此，它可以很好地检测生物医学活动[35]。根据光学成像技术中采用的分子探针，光学分子影像可分为自体荧光成像和受激励发光成像，自体荧光成像主要是生物发光成像（Bioluminescence Image，BLI）[36,37]和切伦科夫光学成像（Cerenkov Luminescence Image，CLI）[38,39]。BLI 产生的荧光来自生物体内酶蛋白的酶促反应后产生的自发荧光。CLI 是一种近些年新兴起的分子影像成像方式，它利用切伦科夫效应，即高能带电粒子在介质中以超过介质中光速的速度行进，发出一种以短波长为主的可见光。另一类是需要激发的激发荧光成像，主要包含：荧光分子成像技术（Fluorescence Molecular Image，FMI）[40,41]和 X 射线发光成像（X-Ray Luminescence Computed Image，XLCI）[42,43]。FMI 采用荧光染料将靶向细胞进行标记，利用激发光使得报告基团达到更高的分子能级，然后发射波长较长的可见光，在体内形成生物光源进行探测。XLCI 是指纳米荧光材料（如 Y2 O3:Eu3+）受到外部 X 射线照射后，发出荧光并被探测的过程。
（1）生物发光成像
生物发光是一种自发产生荧光的现象，发生在自然界的许多物种中，例如细菌、真菌、海洋生物和陆生生物，如萤火虫[44]。当底物（荧光素）被一种酶（荧光素酶）氧化时，在一定情况下需要三磷酸腺苷和镁等酶促因子，底物从电子激发态返回基态时，光子被释放。在此反应条件下，荧光素是发光分子，荧光素酶是产生生物发光的氧化酶。通过基因工程，在哺乳动物细胞和组织中表达荧光素酶成为可能，这些细胞和组织在预临床疾病模型中以生物荧光呈现出来。在体内成像中，利用电荷耦合器件进行采集，对生物发光信号进行无创收集。BLI 中最常用的荧光素酶是萤火虫萤光素酶和甲虫萤光素酶。两者都以 d-荧光素为底物，依赖于辅助因子三磷酸腺苷和 Mg2+，并产生发射峰约 600 nm 的荧光。
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第二章 前向模型及其求解
2.1 引言
XLCT 前向模型作为成像方法中的研究基础，需要客观、准确的来描述光在生物体内传输的过程。而光子在生物组织中的传播是一个复杂的物理过程，XLCT 需要根据 X 射线的衰减过程以及生物结构信息和组织光学参数，建立光在生物体内的传输模型。通过仿真模拟来获取表面分布，为 XLCT 逆向重建提供重要依据。
XLCT 前向问题建模分为两个步骤：第一，X 射线到达生物组织目标位置的衰减过程，第二，荧光目标位置被 X 射线激发产生光电效应后，光在生物体内的传输过程。考虑到 X 射线衰减过程较为简单，因此本章着重介绍发射光在生物体内的传输模型。首先，采用辐射光传输模型描述光子与生物组织的数学模型，由于 RTE 求解计算过程复杂，因此用扩散近似方程来代替并求解。其次，用有限元方法求解，获得光表面数据。
表 1 光谱 610nm 光学参数
2.2有限元法求解扩散方程
在光学成像研究中，扩散近似方程的求解主要包括解析解法、统计法以及数值法[84]。考虑到解析方法仅限于求解简单的模拟，如均匀介质（如圆形均匀介质、无限均匀介质等）在复杂情况下，扩散方程很难求解，因此，统计方法和数值方法的应用越来越广泛。统计方法中最普遍的是蒙特卡洛方法（Monte Carlo, MC），MC 主要利用大量的随机样本来模拟各种运输过程，能够准确地模拟复杂的运输过程它广泛应用于生物光学领域，由于 MC 主要基于随机抽样，需要采集大量的随机数据进行求解，存在计算量大、运行时间长的缺点，不能直接用于光学分子成像的重建过程。
为了解决分析方法应用范围有限，统计方法计算时间长的问题，在光学分子成像领域，数值方法是求解扩散方程的常用方法，而有限元法则是求解扩散方程的常用方法。
有限元法是基于加权余量法和变分原理的结合，使用变分问题的弱解求解等价求解偏微分方程，并将其投影到定量空间中。也就是说，将不连续的计算域离散为一组有限元，进行组合求解[100]。有限元法可以应用于复杂的体形和各种异质的生物介质。具体解决步骤如下：
（2）将成像物体离散化。将成像物体用三维剖分工具离散为多个相互连接不重叠的单元。成像物体在边界范围 内被离散为eN 个节点、fN 个四面体，通过对四面体信息与节点信息编号与建立坐标系。
在光传输过程的研究中，为了研究光在生物组织中的传输模型，避免激发过程中不必要的干扰因素，本文以 X 射线发光断层成像为代表，并以有限元重建框架为例，比较不同光传输模型的精度，探讨其适用范围。在本章实验中，我们采用标准的数字鼠模型来作为仿真实验的载体如图 2（a）所示，其大小为（38.0，20.8，35.0）mm。利用 3Dmed 软件阈值分割选取鼠体躯干部分作为荧光团目标区域，主要的器官包括心脏（heart）、肝脏（liver）、肾脏（kidney）、胃（stomach）、肺（lung）和肌肉（muscle）组织六部分如图 2（b）所示。
图 2 数字鼠仿真模型（a）小鼠全身视图（b）截取的小鼠躯干部分
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第三章 基于弹性网的稀疏正则化重建方法研究........................23
3.1 引言...................................... 23
3.2 稀疏正则化光源重建方法研究........................................... 23
3.3 弹性网重建方法.................................... 24
第四章 基于广义近消息传递的稀疏贝叶斯学习的重建方法研究................................41
4.1 引言................................... 41
4.2 相关理论介绍................................. 41
总结和展望................................55
第四章 基于广义近消息传递的稀疏贝叶斯学习的重建方法研究
4.1 引言
上一章介绍了基于弹性网稀疏正则的光源重建算法，该方法以系统矩阵和光表面分布的维度特征构建数据集，利用监督学习的思想，通过 K 折交叉验证的策略训练出的正则化参数可以进一步优化弹性网重建模型，重建结果具有很好的稀疏性和稳定性。除此之外，另外一种经典的自适应参数学习的理论研究主要是基于稀疏贝叶斯学习(Sparse Bayesian Leaning, SBL)的重建方法。稀疏贝叶斯学习作为压缩感知中重要的求解信号稀疏性的一种方法，已经成功被应用在 PET、FMT 和 BLT 多个不同成像模态中。
然而，由于 SBL 方法在目标成像过程中荧光源的先验知识有限，导致重建结果与真实位置偏差较大。针对这一问题，研究者们在重建过程中引入不同的先验知识来有效提高图像重建的质量，如基于区域迭代收缩的快速贝叶斯方法，基于结构信息先验的高斯马尔科夫随机场方法，和组稀疏先验的贝叶斯学习方法。
本章在 XLCT 重建研究中，针对贝叶斯学习方法中先验知识不足的问题，我们将贝叶斯学习中最小均方误差与近消息传递（Approximate Message Passing，AMP）思想结合起来，提出一种广义近消息传递的贝叶斯学习的光源重建方法（GAMP-SBL）。为了使 GAMP-SBL 方法快速收敛，我们将求解过程分为两个模块：模块一将线性模型转换为标准贝叶斯学习模型，模块二用最大后验概率估计后验分布，两个模块之间交互迭代，交换消息，然后采用交替优化方案自动计算所有的未知超参数，以此实现XLCT 光源稳定重建。在此方法基础上设计了数值仿真实验、物理仿体实验。相关实验结果表明：GAMP-SBL 方法可以在不同的光源设置情况下，在空间定位和鲁棒性方面远优于其他对比方法。
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总结和展望
随着 X 射线激发的纳米荧光探针的发展，XLCT 已经成为了分子影像研究中重要的成像技术。该技术结合了 X 射线高穿透性与高空间分辨率成像的优点，因此在肿瘤早期检测，药物代谢追踪等领域具有较高得临床应用价值。同时科研工作者们已在特异性探针、成像系统，成像方式，成像方法等多个方面中做了大量的研究。本文主要对光源重建方法展开研究，由于生物组织中光的散射和吸收作用，XLCT 的重建是一个病态不适定问题。本文研究主要针对 XLCT 逆问题重建中解的稀疏性和平滑性均衡，自适应参数选择展开研究。具体内容研究如下：
（1）在 XLCT 重建方法研究中，现有的稀疏正则方法大多针对不同的生物应用，或者侧重于解的稀疏性研究，或者抑制解的平滑性。目前需要解决的问题是如何设计一种同时兼顾稀疏性和平滑性的通用算法。本文基于前期大量的正则化重建算法研究基础，针对 XLCT，提出一种泛化的弹性网正则的光源重建方法。研究一方面基于非凸优化理论和迭代近似策略，提出了一种由ℓ1 和ℓ2 正则化的凸组合模型，并基于软阈值迭代算法进行优化求解。另一方面，研究提出了基于 K 交叉验证的多参数选择策略，通过自适应训练学习到最优参数取值。本文中所提出的 K 折交叉验证参数选择的策略可以独立应用于不同的稀疏表示的重建方法中，与经验型调参方法和曲线法参数选择方式相比，具有更广泛的应用价值。研究通过数字鼠仿真，物理仿体和小动物在体实验表明，所提出的弹性网正则方法在不同光源设置情况下，在空间定位和信噪比方面优于其他对比方法。基于弹性网的泛化性研究，可以广泛应用于其他光学模态成像，同时促进光学分子断层成像的理论发展于实际应用。
（2）针对传统稀疏贝叶斯方法在目标成像过程先验知识有限的问题，导致重建结果与真实位置偏差较大的问题，通过引入近消息传递的思想，提出一种广义近消息传递的贝叶斯学习的重建方法（GAMP-SBL），研究为了加快算法收敛速度，在逆问题求解中将贝叶斯学习模型和最小均方误差求解模型交互迭代，并采用交替优化方案自动计算消息传递过程中的所有的未知超参数，进而重建。为了验证 GAMP-SBL 方法的可行性，将 SBL 方法与 GAMP 作为对比方法。通过数字鼠仿真实验和物理仿体实验表明本文所提出的 GAMP-SBL 方法能够改善 XLCT 重建质量，同时也可以为其他成像模态研究提供了经验。
参考文献（略）