本文是一篇药学论文，本课题所制备的5-ASA@HSPC栓剂型纳米递药系统具有pH响应释药、氧化还原响应释药和缓释的能力，且安全性良好，在保持同5-ASA普通栓剂（3次/日）治疗效果相似的同时可以减少给药次数至1次/日，在提高UC患者用药的顺应性方面有很大的潜力。
第一章 绪论
1.1 溃疡性结肠炎的简介
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）的病例最早被报道于1859年，是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的两种主要形式之一[1]。UC的特点是始于直肠的黏膜炎症，并连续向结肠近端扩散，最常见的症状是出血性腹泻[2,3]。UC的确切发病机制尚不明确，但有几个相关因素已被证实，包括免疫反应失调、肠道微生物群改变、遗传易感性和环境因素[4–6]。目前，UC是通过综合发病症状、内镜和病理组织学检查等方法进行诊断[7–9]。UC患者的治疗方法主要取决于炎症的发展程度和疾病的进程。大多数UC患者可以在门诊进行治疗，并采用以症状为中心的阶梯疗法，但急性UC患者需要及时入院。如果出现中毒性巨结肠、穿孔或大出血，则需要进行手术治疗。患者的治疗目标为治疗后的3个月内，解决直肠出血、腹泻以及溃疡的相关症状[10]。
溃疡性结肠炎发病率最高的国家是北欧（24.3/10万）、加拿大（19.2/10万）和澳大利亚（17.4/10万）[11]。近年来UC的发病率和流行率在全球范围内都有所增加，尤其在工业化快速增长的中国，UC的患病率和发病率更是不断上升[12]。截止2018年的流行病学数据显示，中国大陆地区相关确诊病例十年间增长了三倍以上，分别达到IBD（18.0例/10万人）和UC（13.3例/10万人）[13,14]。
............................
1.2 溃疡性结肠炎的临床用药
溃疡性结肠炎的用药目的是控制炎症，常用药可分为三类，包括五氨基水杨酸类药物、皮质类固醇、免疫调节剂[15,16]。大多数的UC患者都是轻、中度患者，可以根据疾病的分期、分度、病变范围以及是否有合并症等，合理选择药物的不同种类和剂型。
1.2.1 轻、中度症状的临床用药
轻、中度UC的一线用药是使用以美沙拉嗪（5-ASA）为主的五氨基水杨酸类药物进行治疗，治疗根据患者病变部位选择栓剂、灌肠剂或口服制剂给药，不同5-ASA制剂之间的疗效或安全性几乎不存在差异[17,18]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Cron's and Colitis Organisation，ECCO）发布的溃疡性结肠炎治疗指南中强调，相比于口服，直肠炎、远端结肠炎等类型的UC患者应考虑首先使用5-ASA栓剂治疗，因为它能直接作用于炎症部位。对于左侧结肠或包括结直肠在内的病变部位广泛型患者，建议口服5-ASA联合外用5-ASA治疗[19]。5-ASA的起始剂量为每日2.0-2.4 g，必要时可增加至每日4.8 g[20]。5-ASA也被证明在UC的维持治疗方面有效，有相关研究表明在轻度至中度活动期UC缓解方面，口服和直肠5-ASA联合使用有更好的效果[21]。对于一线用药无效的患者，推荐口服或局部使用皮质类固醇。相比口服皮质类固醇，局部用药类制剂如布地奈德灌肠剂，由于其优越的安全性更受欢迎[22,23]。但在达到临床症状缓解后，应逐渐减少皮质类固醇，以防止不良反应的发生，同时继续使用5-ASA维持治疗。
..............................
第二章 HMSN-SS-PDA-CS纳米递药系统的制备及表征
2.1 实验材料与仪器
2.1.1 实验试剂
药学论文怎么写
.........................
2.2 实验方法
采用文献[125]的方法并加以改进合成了HMSN-SS：首先以正硅酸乙酯（TEOS）为硅源，合成实心二氧化硅球，其次利用TEOS、硅偶联剂双［3-（三乙氧基甲硅烷基）丙基］四硫化物（BTESPT）、致孔剂十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）和三乙胺的混合物在实心硅球表面形成一层含二硫键的壳层，最后使用碳酸钠（Na2CO3）刻蚀掉实心硅球，并用酸乙醇回流除去CTAB，形成了含二硫键的中空介孔二氧化硅。在HMSN-SS表面修饰PDA和CS，得到HSPC纳米粒。栓剂型纳米递药系统的制备方法是将5-ASA@HSPC与混合脂肪酸甘油酯混匀后灌装至栓剂模具中制得。
2.2.1 HMSN-SS的制备
精密量取150 mL乙醇、20 mL水、13 mL TEOS和5 mL NH3·H2O加入到500 mL圆底烧瓶中混匀，加热至30℃后以500 rpm搅拌反应3 h，分装离心，依次用无水乙醇、去离子水洗涤离心2次，冷冻干燥即得固体二氧化硅纳米粒子（SiO2）。
精密称取1080 mg固体SiO2，用超声将其在60 mL水中分散均匀，依次加入140.4 mL水、21 mL乙醇、0.168 mL三乙胺、0.348 g CTAB后，水浴加热至80℃搅拌40 min。将188 μL TEOS和80 μL BTESPT混合溶液逐滴滴加其中。以600 rpm继续搅拌反应5 h，离心得到具有实心二氧化硅内核和含二硫键的二氧化硅外壳的纳米颗粒（SiO2@ SiO2-SS）。
精密称取900 mg SiO2@ SiO2-SS，将其重新分散在180 mL水中，加入5.72 g Na2CO3，50℃水浴搅拌10 h，离心收集沉淀，依次用去离子水和无水乙醇洗涤离心3次后冷冻干燥。为去除CTAB，取冻干粉末加入250 mL含10%盐酸的乙醇溶液，在60℃油浴中搅拌回流24 h后，依次用去离子水和无水乙醇洗涤离心3次，冷冻干燥即得HMSN-SS。
....................
第三章 HMSN-SS-PDA-CS对5-ASA的负载与释放研究 ................. 25
3.1 实验材料与仪器 ........................... 25
3.1.1 实验试剂 ........................................... 25
3.1.2 实验仪器 ............................................. 25
第四章 HMSN-SS-PDA-CS的体外安全性、体内分布及药代动力学研究 ............................. 37
4.1 实验材料与仪器 ...................... 37
4.1.1 实验试剂 ............................... 37
4.1.2 实验仪器 ................................. 38
第五章 HMSN-SS-PDA-CS的体内药效学研究 .................................. 49
5.1 实验材料及仪器 .......................... 49
5.1.1 实验试剂 ................................ 49
5.1.2 实验仪器 .......................... 49
第五章 HMSN-SS-PDA-CS的体内药效学研究
5.1 实验材料及仪器
5.1.1 实验试剂
药学论文参考
...........................
全文总结与展望
本课题主要以HMSN-SS为载体，载入UC治疗药物5-ASA后将PDA和CS修饰到HMSN-SS表面。再将载5-ASA的HSPC纳米粒与混合脂肪酸甘油酯混匀后制备为5-ASA@HSPC栓剂型纳米递药系统。为验证该系统的pH、氧化还原响应性及缓释能力，进行了药物体外释放、体内药代动力学及药效学等相关研究。主要结论如下：
1、合成的HMSN-SS纳米粒粒径均一，分散性良好，药物分子可以通过介孔载入HMSN-SS的空腔中。通过红外和热重等表征手段，证明PDA和CS成功修饰至HMSN-SS表面。同时5-ASA@HSPC栓剂型纳米递药系统的外观、重量差异、融变时限均符合2020版《中国药典》对栓剂的相关要求。
2、采用高效液相色谱法建立的5-ASA含量测定方法专属性好、精密度高、重复性好且回收率高，在10~100 µg/mL范围内具有良好的线性关系。载药实验结果显示，所制备的5-ASA@HSPC纳米粒载药量高(34.6%)。HMSN-SS纳米粒在模拟结肠氧化还原环境下的粒径变化，证明了其氧化还原性。对比不同条件下的5-ASA@HSPC体外释药结果，5-ASA在10 mmol/L GSH的PBS缓冲液（pH 5.5）中的累计释药量最高，为84.73%，证明HSPC纳米粒具有pH、氧化还原双重响应释药的特性。
3、用MTT法进行HSPC纳米粒的体外安全性评价，实验结果表明HSPC纳米粒无细胞毒性，生物安全性高、相容性好。通过小动物活体成像考察了Cy7@HSPC纳米递药系统在体内的分布，结果显示载Cy7荧光染料的HSPC纳米递药系统具有较好的缓释效果，在给药24 h后，荧光强度仍然较强，表明修饰后的纳米载药系统在结肠具有显著的黏附及滞留作用。采用UPLC-MS建立了大鼠血浆中5-ASA的含量测定方法，并完成了方法学的验证。利用该方法测定各实验组大鼠的血药浓度，并计算药代动力学参数。药代动力学实验结果表明，相对于5-ASA普通栓剂组，5-ASA@HSPC栓剂组达峰时间延长6倍，半衰期延长3.1倍。达峰时间及半衰期的明显延迟，证明该系统具有较好的缓释效果。
参考文献（略）