复现博士论文：胰岛素抵抗相关性的多中心复现与机制验证研究

精神分裂症（Schizophrenia）作为一种高致残性的严重精神障碍，其核心症状不仅局限于阳性与阴性症状，更广泛涉及注意力、工作记忆及执行功能等多维度的认知功能障碍（Cognitive Impairments）。长期以来，认知功能损害由于缺乏特效干预手段，已成为阻碍患者回归社会、导致长期预后不良的关键瓶颈。近年来，外周代谢异常与中枢神经退行性病变之间的交互机制成为精神病学研究的前沿热点，其中“中枢胰岛素抵抗（Central Insulin Resistance）”在认知调控中的关键角色日益受到瞩目。然而，既往关于中枢胰岛素反应性降低与精神分裂症认知损伤关联性的研究，多受限于样本量不足、混杂因素干扰及测量异质性，导致相关研究结果的稳定性和可重复性备受学术界审视。

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摘要

Abstract

英文缩略词说明

第1章 前言

1.1 研究背景概述精神分裂症（schizophrenia，SCH）致残率高，据统计，约 1% 的人口会受到其影响[1]。SCH 通常在成年早期发病，因此患者社交和职业领域的功能显著受损[2]。患者在社交方面难以建立和维持正常的人际关系，在职业活动中也面临诸多困难。该疾病还会导致患者总体预期寿命缩短[2]。这无疑给社会带来了沉重的经济负担，不仅消耗大量医疗资源，还涉及患者及其家庭的长期支持与照护等方面的经济投入。在临床实践中，SCH 的确诊主要基于患者的临床表现，其中包括妄想、幻觉等典型的阳性症状，以及情感淡漠、意志减退等阴性症状。认知功能障碍亦是 SCH核心症状的组成部分之一，也是严重功能障碍（包括职业、社会和经济表现）的主要驱动因素[3]，约三分之二的患者存在此类症状[4]。认知障碍的症状涵盖范围非常广，从基础的感知过程，到复杂的非社会认知与社会认知功能领域[3]。通过改善 SCH 认知的测量与治疗研究（Measurement and Treatment Research to ImproveCognition in Schizophrenia，MATRICS）共识认知成套测验（MATRICS ConsensusCognitive Battery，MCCB），确定了包括处理速度、注意力/警觉性、工作记忆、语言学习、视觉学习、推理/解决问题和社会认知在内的 7 个认知领域[5]，并可进一步降维为处理速度、注意力/工作记忆和学习等核心领域[6]。

1.2 本研究的选题和研究内容前人的研究运用多种分析方法已证实，与健康个体相比，SCH 患者存在影像学异常，并且发现了诸多与认知功能障碍相关的脑区及 FCs。然而，不同研究在脑环路与认知维度的对应关系上尚未达成一致。此外，并且脑环路异常-认知功能障碍背后的能量代谢机制也有待深入探究。本研究分为两个部分。第一部分致力于寻找能够表征认知损伤、具有稳定性且可泛化的脑环路“隐成分”。基于 SCH 患者大脑是由异常脑区及 FCs 构成的结合体这一假设，我们认为其作为一个整体对认知功能产生影响，且不同脑区及FCs 在影响认知功能时所发挥的作用大小不同，即贡献度存在差异。本部分旨在挖掘出对 SCH 患者认知损害影响权重较大的脑区和 FCs。第二部分，将进一步探索在这些（“隐成分”背后，更为深层次的认知功能障碍相关能量代谢异常。具体来说，本研究将联合鼻喷胰岛素与 ASL 技术，量化 SCH 患者中枢胰岛素反应性，以此评估 SCH 患者是否存在中枢胰岛素反应性降低，以及不同脑区的胰岛素反应性降低对认知功能的影响，从而为后续治疗提供精准干预靶点。

第2章 精神分裂症患者认知功能障碍的脑环路机制

2.1 前言如前所述，在系统神经科学框架下，研究者通过多模态方法揭示了 SCH 大脑网络失连接的特征：（1）广泛的脑网络功能紊乱，具体表现为 DMN、腹侧注意网络/突显网络、丘脑网络、额顶叶认知控制网络、听觉网络及躯体运动网络等多个关键脑网络，均出现网络内部连接强度减弱以及网络间协同交互降低的现象，提示患者大脑功能网络的信息整合与传递效率显著下降；（（2）全脑网络拓扑结构出现明显变化，包括状态转换周期缩短[32,33]、小世界特性减弱[34] 以及神经网络传输效率异常[35]，提示大脑功能网络的“整合-分离”动态平衡机制遭到系统性破坏[36-38]。然而，这些异常的脑网络究竟如何对认知功能产生影响，目前学界尚未形成清晰且统一的认识。基于大量已有的行为学研究，SCH 的认知缺陷呈现以下特征：其损害在精神病性症状出现前即已存在，并贯穿疾病全程，广泛累及情景记忆、工作记忆、执行功能、语言加工、信息处理速度及感知觉等多个高阶认知域[124,125]。由于认知损害的广泛性，学界也尚未建立与 SCH 具有特异相关性的认知损害模式。这种广泛性使得传统研究范式面临双重困境：其一，将单一认知功能简单映射至特定脑区时，难以解释同一网络中非核心区域的功能贡献；其二，对于认知控制过程中不同脑区及 FCs 间动态交互机制仍缺乏系统性认识。针对上述困境，有研究者提出（“普遍性认知缺陷”假说，认为跨认知域的损害可能源于共同的神经生物学机制[126]。这一研究思路突破了传统神经心理学的局限性——既往研究常将工作记忆、情景记忆等认知功能割裂为独立模块，并采用差异化的评估体系进行定位分析[127]。神经影像学证据显示，这些认知功能在激活脑区上存在显著重叠[128]，提示高级认知过程可能共享底层神经环路，其行为学表现的差异性或源于同一网络系统的动态重组。当前学界已形成共识：SCH复杂的认知与行为异常无法归因于单一脑区功能障碍，而是由大规模功能网络的异常交互所驱动[129-132]。综上，我们提出创新性假设：SCH 患者大脑中可能存在一种尚未被完全揭示的潜在神经基质——“隐成分”。该成分由多个脑区与神经环路以特定权重组合构成，其功能异常可能是导致患者多维度认知功能障碍的神经病理基础。这一隐匿的神经机制或许整合了当前已知的脑网络功能紊乱，通过协同失调的神经信号传递，最终引发认知功能的全面损伤。

2.2 材料和方法2.2.1 研究对象本研究的样本来自 2 个项目（3 个不同磁共振扫描机器）：第一个项目为临床多中心项目（伦理号：（2017）伦审【科】第（027）号），研究方案和部分研究结果已发表[133-135]；第二个项目为多中心随机双盲对照研究，目前项目正在进行中（伦理号：（2023）国伦审【科】第（002）号）。两个项目均为本课题组牵头，在研究开始之前，对不同中心的研究人员进行了 MCCB 以及阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）评估的培训，项目进行过程中定期抽查数据质量并进行动态的一致性培训，以保证不同中心测试评估的一致性和可靠性。本研究仅从这 2 个项目中纳入基线数据。入组标准如下：（1）年龄范围 16-60 周岁；（2）符合美国精神疾病诊断与统计手册第 5 版（Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM-5）中精神分裂症的诊断标准；（3）完成了 MCCB 测试和 PANSS 评估，以及 MRI 扫描；（4）征得患者和监护人的知情同意，并签署知情同意书。排除标准为：（1）有物质依赖病史，或精神病性症状由其他精神疾病引起；（2）有脑外伤、癫痫或其他脑器质性疾病；（3）有自杀企图或自杀想法者；（4）正在接受抗抑郁药、情感稳定剂、电休克治疗及其他物理治疗者；（5）实验室检查显示有肝肾功能损害或其他严重躯体疾病者；（6）孕妇或哺乳期患者。最终共有 335 例 SCH 患者被纳入本次研究。其中发现队列 A-中南大学湘雅二医院（（包含 175 例患者），复现队列 B-南京脑科医院（（包括 89 例患者），复现队列 C-中南大学湘雅二医院（纳入了 71 例患者）。

2.3 结果2.3.1 样本描述复现队列 B 相较于发现队列 A，患者年龄更大（31.65±9.76 vs 23.24±6.41 岁，t=-7.36，p＜0.001）、受教育程度更高（13.24±3.47 vs 11.66±2.96 年，t=-3.65，p＜0.001）、病程更长（54.47±51.88 vs 25.68±24.75 月，t= -4.95，p＜0.001）、症状更重（95.10±15.13 vs 63.53±20.79，t=-14.06，p＜0.001）、抗精神病药物剂量更低（200.28±169.28 vs 357.14±208.32 mg，t=6.14，p＜0.001）。对于认知功能，复现队列 B 患者在注意/警觉（39.78±12.16 vs 45.38±11.94，t=3.59，p＜0.001）、工作记忆（39.46±10.97 vs 43.93±10.56，t=3.207，p＜0.01）推理和问题解决（38.90±11.97vs 43.79±14.15，p＜0.01）领域表现差于发现队列 A；而词语学习领域(41.43±14.07vs 37.64±9.72，t=-2.28，p＜0.05)优于发现队列 A；视觉学习和社会认知领域两数据集无显著差异（表 2-1）。复现队列 C 与发现队列 A 的数据一致性相对性更平衡，仅病程、用药剂量、PANSS 总分之间存在差异。复现队列 C 患者病程更长（59.80±47.14 vs 25.68±24.75月，t=-5.78，p＜0.001），用药剂量更大（450.47±236.77 vs 357.14±208.32 mg，t=-3.05，p＜0.001），临床症状相对更轻（54.31±13.03 vs 63.53±20.79，t=4.18，p＜0.001）。在性别分布、年龄、受教育年限以及认知功能 7 个领域均无显著差异（（表2-1）。

2.4（讨论在传统 SCH 认知神经机制研究中，长期存在着聚焦特定脑区（如前额叶皮层）或单一功能网络（如 DMN）的碎片化研究模式。这类研究往往期望获得（“点对点”的精准发现，然而，SCH 患者所表现出的神经网络异常与认知功能损伤本质上都是整体性、广泛性的病理改变，难以通过单一脑区功能异常或局部 FC 紊乱进行全面阐释。鉴于此，本课题组突破传统研究范式，创新性地结合多维认知数据、rsfMRI 数据以及前沿计算建模技术，成功构建了全脑尺度的神经环路交互模型，旨在从系统层面解析 SCH 认知功能损伤的复杂神经机制。本研究基于来自多中心的数据，系统整合并深度剖析了来自 3 个独立数据集335 例患者的认知及 rsfMRI 数据，采用数据驱动的方法，探索 FC 和认知维度的权重系数。成功识别并确认了一组特殊的大脑神经连接模式——由 57 条 FCs构成的大脑“隐成分”，并且具有稳定的鲁棒性和跨数据集的泛化能力。该“隐成分”由 FCs 以不同权重组合而成。尽管在 3 个数据集中，各变量的权重数值存在细微差异，但权重方向始终保持高度一致性，且均达到统计学显著水平（p<0.05）。57 条 FCs 涉及的脑区广泛分布于额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶、边缘系统及小脑等脑区。其中，源自前额叶眶额叶皮层的 FCs 在数量及贡献度方面占据主导地位，涉及直回、额下回眶部等关键脑区。而前额叶衍生的 FCs 不仅涵盖额叶内部的神经联系，还包括与颞极中部、顶下小叶、角回、扣带回、舌回、距状沟等脑区之间的跨区域连接。另外，对 335 例患者认知领域相关性的分析也再次证实了前人的发现，SCH 患者不仅在多个关键领域存在普遍存在损伤[66,67]，并且各领域之间具有高度相关性。进一步的分析发现，“隐成分”与受损的 7 个认知功能领域均具有高度统计学意义的关联，提示了 SCH 患者跨脑区功能耦合异常对认知领域损害的级联效应。最后，基于 3 个独立数据集的一致性验证显示，该（“隐成分”对信息处理速度及视觉学习两个认知领域的影响最为显著。本研究采用的是多中心验证框架，所获神经影像数据不仅通过了中南大学湘雅二医院（发现队列 A、复现队列 C）及南京脑科医院（复现队列 B）3 个独立数据集的验证，更在跨设备（Siemens 3.T、GE 3.0T 和 Philips 3.0T）的测试中展现出稳定的泛化性能，极大地提升了研究方法的普适性与数据的跨平台兼容性。在持续变化的环境中，需要对新信息的存储与更新能力、对自身选择的（重新）评估能力以及决策能力。这种因环境变化进行自我调适的能力，源于我们思维所具备的认知灵活性。其依赖于低层级的感觉与运动过程在大脑内部实现协调运作，从而赋予大脑调整内在目标并据此行动的能力。这一过程涉及到广泛分布于大脑多个区域的神经回路。而前额叶皮质，作为哺乳动物大脑前极的皮质区域，通常被视作这一神经回路中的关键枢纽。其包含背外侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层、前额叶前部皮层、内侧前额叶皮层以及眶前额叶皮层等多个亚区。已有研究表明[143]，前额叶皮层在认知活动中扮演着不可或缺的角色，特别是在工作记忆的维持与更新、显著性检测、注意力的分配与集中以及社会认知等方面[144]。注意功能异常是额叶-皮层下神经通路障碍的重要临床表现。现代神经科学研究表明，注意过程依赖于一个分布式的神经网络，该网络包含从脑干到皮层的多级结构，其中脑干网状结构、丘脑核团、前扣带回以及额顶联合皮层起着关键调控作用。根据认知神经科学的理论框架，注意功能通常被划分为 3 个具有不同神经基础的亚成分：注意维持、注意分配和注意选择。在注意维持方面，神经心理学证据显示右侧前额叶皮层的完整性对保持长时间注意定向至关重要。临床观察发现，该区域受损患者在执行持续性注意任务时表现出显著缺陷[145]。脑成像研究揭示，右侧背外侧前额叶（主要涉及 Brodmann 第 9 区和 46 区）的神经活动与注意维持效能呈正相关，而顶下小叶可能通过调节感觉信息的加工参与这一过程[146,147]。关于注意分配功能，现有研究支持其与右侧前额叶优势半球的密切关联。这一区域被认为在协调多任务处理中发挥核心作用。相较而言，注意选择功能则更多依赖于眶额叶皮层的抑制机制，该机制通过过滤干扰信息来保证注意的指向性[146,148]。这些发现揭示了前额叶不同功能分区在注意网络中的特异性贡献。

2.5 结论本研究首次采用数据驱动的方法，探索功能连接和认知维度的权重系数。创新性地解析认知功能损伤的神经环路机制，并在 3 个数据集中得到了稳定地泛化，取得以下重要发现：（1）成功识别出具有高度稳定性和跨样本泛化能力的大脑“隐成分”，其可作为认知功能损伤神经环路的有效生物标志物。其由 57 条FCs 构成，各连接以差异化权重协同作用，对认知功能的多个维度产生显著影响，其中对信息处理速度和视觉学习领域的影响尤为突出；（2）研究证实前额叶的眶额叶皮层在（“隐成分”中占据核心枢纽地位，通过广泛的神经投射与颞叶、顶叶、枕叶及扣带回等脑区建立功能连接，揭示了前额叶与视觉处理相关脑区之间异常的功能交互模式在认知损伤中的关键作用机制；（3）定位了左侧直回、右侧直回、左侧颞极中部、右侧额下回眶部及右侧顶下小叶等潜在神经调控靶点。这些核心脑区作为（“隐成分”的关键节点，通过靶向调节其神经活动，有望驱动（“隐成分”的脑网络功能重构，为认知功能障碍的干预治疗提供了全新的理论依据和实践方向。

第3章 精神分裂症患者认知功能障碍与中枢胰岛素反应性降低的关系

3.1 前言

3.2 材料和方法

3.3 结果

3.4 讨论

3.5 结论

第4章 结论与展望

4.1 主要结论本研究通过整合多模态神经影像数据，系统揭示了 SCH 认知功能障碍的病理生理机制。首先，我们创新性采用数据驱动的方法，探索 FCs 和认知维度的权重系数，以实现两者组合的显著相关性，同时确保结果的鲁棒性和跨数据集的泛化能力。在 3 个独立数据集中识别出高度稳定的神经环路特征——57 条异常的FCs，其通过差异化权重协同调控多个认知领域，尤其显著影响信息处理速度与视觉学习能力。数据解析表明，眶额叶皮层作为该基质的核心枢纽，通过异常 FCs广泛调控颞叶、顶叶及枕叶等视觉处理相关脑区，形成前额叶-视觉网络跨模态交互障碍的关键环路。随后结合 ASL 分析发现，SCH 患者额叶、颞叶、顶叶及小脑等脑区相较于健康被试存在局部 CBF 的显著下降，且与上述异常神经环路的脑区分布高度重叠。为深入探究脑区胰岛素敏感性情况及其与认知的关系，研究采用 ASL 技术结合鼻喷胰岛素干预进行探索。结果显示，与异常神经环路高度重叠的额叶等 38个脑区存在显著胰岛素反应性降低，随后提取这些脑区的 CBF1 特征，基于机器学习预测模型，发现其与视觉学习能力差显著相关。本研究的理论突破在于：（（1）通过（“隐成分”概念整合多认知域损害的共性环路基础，突破传统单一脑区定位范式的局限；（（2）揭示胰岛素反应性降低与 FC失调的时空耦合规律，提示中枢胰岛素敏感性降低可能通过影响神经环路功能导致认知功能障碍；（（3）提出（“中枢胰岛素反应性降低-神经网络失连接-认知功能损伤”三级关联模型，并通过多源数据交叉验证确立其稳健性。后续或可通过干预核心脑区，例如左侧直回、右侧直回、左侧颞极中部、右侧额下回眶部及右侧顶下小叶，驱动脑网络的功能重构，或通过开发血脑屏障穿透型胰岛素类似物改善中枢胰岛素敏感性，进而修复神经网络的功能整合，进而改善 SCH 认知功能。未来研究需进一步验证该模型在临床治疗中的应用价值，推动 SCH 认知干预从症状管理向机制靶向治疗的范式转变。

4.2 展望（1）未能在同一个数据集中验证 FC、中枢胰岛素反应性降低及其对认知功能的影响，未来应尝试在同一个数据集探究三者的关系；（2）未能在首发 SCH 患者及不同抗精神病药物治疗的患者中充分验证中枢胰岛素反应性降低脑区与认知功能障碍的相关性。未来应纳入不同病程阶段并细分不同用药的患者，评估中枢胰岛素反应性降低在病程中的变化及其对认知功能障碍的影响大小；（3）探索人体外周血中中枢胰岛素反应性降低的生物标志物，例如神经元来源的外泌体中 IRS-1 磷酸化水平，构建其与 ASL 表征的中枢胰岛素反应性降低关联模型，实现中枢胰岛素反应性降低的全方位动态监测；（4）通过临床试验验证“隐成分”中关键脑区作为物理治疗靶点的可行性及有效性；（5）通过开展随机双盲安慰剂对照研究探索胰岛素反应性降低改善药物，例如降糖药，其经由改善中枢胰岛素反应性降低而改善认知功能障碍的有效性及安全性。

参考文献

综述 中枢胰岛素抵抗在认知功能障碍中的作用机制研究