本文是一篇药学论文，本研究结果证明，MSM可以提高塞来昔布的溶出速率，同时，CEL@MSM能促进药物在体内的吸收，可以提高药物的生物利用度。制备的脂质包覆介孔二氧化硅为后续介孔二氧化硅在释药性能调控以及药物渗透性研究中的应用打下了基础。
第1章绪论
1.1研究背景
药物水溶性差是现代制药工业上的一个重要问题，也是科学家在药物研发过程中面临的最大挑战之一。非甾体抗炎药塞来昔布(Celecoxib,CEL)，不仅可以对环氧化酶2(COX-2)有特异的抑制作用[1]，还可以对炎症起到很好的抑制作用，同时，也可以促进肿瘤细胞的凋亡。然而，塞来昔布属于BCS第二类药物，此类药物存在的问题是水溶性较差，药物生物利用度较低[2]。由于药物吸收好并且发挥高的生物利用度是药物进入身体之后发挥药效的一个重要过程[3]，所以提高塞来昔布的溶出速率，进而提高塞来昔布药物的吸收效果，提高生物利用度显得尤为重要[4]。溶解度或溶解速率可以通过多种方法提高，包括对药物分子的物理、化学或其他修饰来提高[5]，本课题拟采用介孔材料负载药物的方式提高其溶出速率。
自20世纪80年代末发现以来，介孔材料由于其优良的性质被广泛用于传感器、载体、吸附、催化等方面[6]，尤其在药物载体方面受到了越来越多的关注。与其它药物载体相比，介孔材料具有独特的优势，包括孔径可以调节、具有规则的孔道和形貌，具有较大的比表面积和孔容积等，所以介孔二氧化硅在载体方面的应用具有重要意义[7]。介孔二氧化硅有多种类型，在各种类型的介孔二氧化硅中，MCM-41是研究最多的一种。MCM-41在较宽的条件下均可合成，但其形貌会受合成条件影响，因此对影响MCM-41形貌因素的研究至关重要。
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1.2介孔二氧化硅的合成
有序介孔分子材料是一种新材料，这种新的材料自发现以来，就受到人们的青睐并开始对这种材料进行不同方面的研究[8,9]，渐渐地，这种材料被大家认可并迅速发展成为材料方面的研究热点。介孔二氧化硅有独特的优势，包括均匀的2-50 nm的孔径、具有高度有序的孔道、大的比表面积特点，液晶模板结构[10]。经过多年的发展，介孔二氧化硅的合成理论与技术在不断地进步，其应用领域也很广泛，包括传统的催化、吸附分离，也包括光电、传感器等高新技术领域。介孔二氧化硅由于具有着独特的特点，人们不断地对其合成和应用方面进行更深入的研究。因为介孔二氧化硅微球的形貌和有序的孔道会影响药物的进入，所以对于MSM的形貌和有序的孔道研究和控制也是重要一步[11]。
目前，有很多种方法可以合成MSM，常见的合成方法包括溶胶-凝胶法、蒸发诱导自组装法(EISA)以及水热合成法和超声法等多种途径[12,13]。这些方法都存在一些问题，比如制备工艺复杂，孔道分布及有序性不容易控制。研究发现另外一种常见的合成方法也是在实验室中常用的，即室温合成法，被广泛应用于介孔材料的合成中，这种合成方法的优点为合成工艺简单，步骤容易操作[14-16]，形貌和孔道易调控。合成影响因素主要包括表面活性剂、硅源、乙醇、溶液pH和模板去除方法[17]，下面对这几方面具体阐述。
1.2.1表面活性剂
选择合适的表面活性剂在合成介孔二氧化硅过程中是关键步骤之一，因为表面活性剂的浓度高低会直接影响介孔二氧化硅合成产品的内部结构和形貌，包括孔径和比表面积的大小。当CTAB作为表面活性剂时，浓度不易过高或者过低，如果表面活性剂的浓度很低，就会导致胶束无法形成，会导致介孔二氧化硅的合成缺少模板，同样的道理，如果表面活性剂的浓度太高的话，可能CTAB会使得介孔二氧化硅结构具有无序性，甚至无法形成胶束。在较低浓度的表面活性剂条件下，虽然有利于介孔二氧化硅的结构和有序孔道的形成，但介孔材料的组装速率会受到影响而变低，因此所用的表面活性剂与硅源必须达到最佳平衡[11]。例如选用表面活性剂CTAB作为模板剂时，不同条件下，反应条件不同，如果在碱性条件下，表面活性剂与硅的摩尔比需控制在0.11-0.5范围内时比较容易生成介孔二氧化硅产物MCM-41。
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第2章介孔二氧化硅微球的制备
2.1实验试剂与仪器
2.1.1实验试剂
MCM-41作为最早合成出来的介孔材料之一，备受关注，合成工艺条件对其作为药物载体的载药、释放等性能有较大影响。本章采用室温合成法制备MCM-41介孔二氧化硅微球(Mesoporous silica microsphere,MSM)，通过优化反应物之间的摩尔比例实现对形貌的有效控制，并采用XRD、FT-IR等分析测试手段对合成样品进行表征。
试验中所用主要试剂材料如表2-1所示。
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2.2实验过程
2.2.1介孔二氧化硅微球的合成
2.2.1.1硅源和催化剂碱种类的选择
碱性的环境下，可以在硅源与表面活性剂作用下合成高度有序的MSM。在碱性的条件下，由于硅组分水解交联反应是可逆的，所以对于硅源的选择是限制相对较少，比如各种硅胶、水玻璃以及正硅酸乙酯都可以用做硅源。由于正硅酸乙酯是实验室中合成MSM材料常用的硅源，方便实用，所以选择正硅酸乙酯作为合成MSM的硅源。合成MSM常用的碱源有NaO H、KOH、氨水以及有机胺类，如四乙基氢氧化铵和四甲基氢氧化铵。以具有较弱碱性的氨水(NH3•H2O)作为碱性催化剂时，弱碱可以通过水解补充介质中损耗的OH—，避免溶液中pH的变化过大，反应条件更为温和，工艺过程更加稳定。
2.2.1.2合成过程
将250 mL圆底烧瓶用铁架台固定在恒温磁力搅拌器中，向圆底烧瓶中缓慢加入2.5 g CTAB，放入转子，缓慢倒入46.3 mL蒸馏水，避免倒入过程中起泡沫，加入完成后搅拌20分钟。再加入76 mL乙醇，搅拌10分钟，加入17.5 mL氨水，搅拌15分钟。缓慢滴加正硅酸乙酯5 mL，滴加完成后，室温搅拌2小时，老化16小时。将反应物液体抽滤，反复水洗后的样品60℃干燥12个小时充分去除水分后，将样品粉末在箱式电阻炉中煅烧，以1℃/min的速度程序升温至550℃，继续保持焙烧5 h，最终得到细腻的白色固体粉末。
2.2.1.3球形介孔二氧化硅微球形貌及孔道的调控
研究发现，MSM缩合和微观结构形成的速率会影响介孔二氧化硅的形貌。此外，工艺条件和反应参数如溶剂、温度、老化速率、搅拌速率以及各成分浓度等也对合成MSM的形貌调整起着重要的作用。尽管对介孔材料形貌研究较多，但尚未实现对对于球形形貌和微观结构内部变化的完全控制。本文主要考察了合成MSM的各成分摩尔比例变化对形貌以及孔道有序性的影响。
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第3章介孔二氧化硅微球载药系统的制备·························22
3.1实验试剂与仪器······························22
3.1.1实验试剂······························22
3.1.2实验仪器······································22
第4章介孔二氧化硅微球载药系统溶出行为评价······················34
4.1实验试剂与仪器································34
4.1.1实验试剂·······························34
4.1.2实验仪器···························34
第5章塞来昔布介孔二氧化硅微球体内药代动力学研究················40
5.1实验试剂与仪器························40
5.1.1实验试剂······························40
5.1.2实验仪器··································40
第6章脂质包裹介孔二氧化硅的制备
6.1实验试剂与仪器
6.1.1实验试剂
尽管前面的研究表明，通过MSM负载难溶性模型药物——塞来昔布，使塞来昔布以无定形状态分散于MSM的有序孔道中，可显著改善塞来昔布的溶出速率，同时提高其体内的生物利用度，但是由于单纯MSM调节释放的能力有限，所以结合课题组以往的研究基础和后续实验安排，对MSM进行了脂质包裹研究，以期为其释药性能的调控以及在药物渗透性研究中的应用打下基础。
试验中所用主要试剂材料如表6-1所示。
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结论
本课题通过优化合成条件制备了球形有序的介孔二氧化硅，采用溶剂挥发法制备了介孔二氧化硅载塞来昔布系统，显著提高了塞来昔布的溶出速度。为比较CEL@MSM在体内药代动力学情况，在大鼠体内进行药代动力学研究。采用薄膜水化法制备了脂质包裹的介孔二氧化硅。
(1)采用室温合成法成功制备了介孔二氧化硅MCM-41微球，最终确定的摩尔比例为：水/乙醇摩尔比例2.5、CTAB/TEOS摩尔比例0.3、NH3/TEOS摩尔比例11。经过焙烧后得到的最终产品为球形介孔二氧化硅，其形状为白色固体粉末，粒径约1μm，PDI为0.094，粒径分布良好。
(2)建立了塞来昔布含量测定的方法，确定了介孔二氧化硅负载塞来昔布的方法，使用溶剂挥发法能够使载药量达到30%，红外光谱(FT-IR)，X射线衍射和差示扫描量热法(DSC)测定均显示药物在载体介孔二氧化硅孔道内部以无定型形式存在。
(3)塞来昔布介孔二氧化硅载药系统的溶出行为无pH依赖性。同时，30%载药量和40%载药量的CEL@MSM溶出速率都高于塞来昔布原料药的溶出速率，说明介孔二氧化硅作为药物载体可以提高塞来昔布的溶出速率。
(4)与塞来昔布胶囊相比，CEL@MSM促进了药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度。
(5)采用薄膜水化法初步制备了脂质包裹的介孔二氧化硅，为后续研究提供了实验基础。研究结果证明，MSM可以提高塞来昔布的溶出速率，同时，CEL@MSM能促进药物在体内的吸收，可以提高药物的生物利用度。制备的脂质包覆介孔二氧化硅为后续介孔二氧化硅在释药性能调控以及药物渗透性研究中的应用打下了基础。
参考文献（略）