第一章 前言
1.1课题背景
骨髓增生异常综合征(MDS)是由造血干细胞异常增殖和分化引起的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和未成熟细胞形态异常，即病态造血。
到目前为止，临床上对症治疗(输注血液成分、造血生长因子、抗生素)仍然是目前治疗的主流。在过去几年中，FDA 批准了三种改变患者的治疗过程和预后的药物，分别为：免疫调节因子雷利度胺（lenalidomide）、DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）。而阿扎胞苷的主要竞争对手是地西他滨（decitabine），但Gidwani等人通过实验验证了氮杂胞苷和地西他滨的成本效益。结果表明，与地西他滨相比，阿扎胞苷治疗可以使患者获得更高的生存率，更有可能摆脱输血依赖，更有效地防止疾病恶化为急性髓系白血病。因此，阿扎胞苷在 MDS 的治疗中具有更大的临床益处和更高的成本效益。
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1.2注射用阿扎胞苷的研究进展
阿扎胞苷，化学名为 1-(-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，又名 5-氮杂胞苷，氮杂胞苷，商品名维达莎®，分子式 C8H12N4O5。阿扎胞苷为白色针状晶体，无气味。在空气中稳定，熔点 226 ~ 232℃，比旋度 +6° ~ +10° (20mg/mL 二甲基亚砜溶液)。溶于二甲基亚砜，微溶于乙醇：水(50:50)、丙二醇、聚乙二醇；微溶于水，饱和辛醇水溶液，5% 葡萄糖注射液，N-甲基-2-吡咯烷酮，0.9% 氯化钠注射液，5% 聚山梨酯 80 水溶液；不溶于丙酮、乙醇和甲乙酮。
1964 年捷克斯洛伐克化学实验室通过把胞嘧啶嘧啶环的 5 位碳原子转化为氮原子合成了核酸合成抑制剂。这种核苷类似物被命名为阿扎胞苷，其具有杀死癌细胞的作用，因此已经被研究作为急性白血病和其他恶性肿瘤的治疗剂。自1971年以来，在美国国家癌症研究所（NCI）的支持下，已经进行了大约 80 项阿扎胞苷单独或联合临床试验。另一方面，自 19 世纪 80 年代以来，阿扎胞苷抑制DNA 甲基化并诱导细胞分化，并且由于提示癌症和 DNA 甲基化之间存在联系，因此它是骨髓增生异常综合症（MDS）的治疗药物。
从 2008 年 12 月阿扎胞苷在欧盟获得批准开始，一直到 2017 年期间，其在世界享有罕见疾病的医学地位。美国国家癌症网络将其列为治疗中度-2 和高危MDS 患者的一类推荐药物。英国国家卫生与临床研究认为其是一种创新的、延长生命的、具有成本效益的药物。日本新药株式会社在日本上市了用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的阿扎胞苷。其在我国于 2017 年 4 月获得批准上市。商品名 Vidaza ®，进口注册证号 H20170238，公司 Celgene Europe Ltd.，阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各 100 mg。参照 FDA 的 BE指导原则《Draft Guidance on Azacitidine》本品作为皮下给药的混悬型注射液，受试品豁免生物等效性试验应提供理化性质、粒子形态和粒径与参比制剂体外一致的证据。故本品研发过程中，除了关注常规注射剂关键质量属性外，还需要对上述三方面的性质展开研究使其与参比制剂一致。
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第二章 原料药相关属性研究报告
2.1 原料药研究所用仪器与材料
为了使处方工艺研究阶段顺利进行，本章对原料药的晶型、杂质、引湿性、粒度和原辅料相容性进行研究，给后续处方工艺的设计奠定了基础。
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2.2原料药研究方法与结果
2.2.1 原料药基本信息及其对制剂处方工艺开发的影响
在参比制剂的研究基础上，根据制剂剂型的特点，对原料药的基本性质进行文献调研，本品的基本性质及其对制剂处方工艺开发的影响如表 2.3。
2.2.2 原料药晶型研究
根据专利 US 20040186065A1 的报道，阿扎胞苷原料有 8 种晶型（I~VIII），见图 2.2~图 2.9，所有晶型在水溶液中最终均转化为晶型 III（完全转化需要一定的时间），采用 X 射线粉末衍射（XRD）法进行分析以确定原料药晶型及稳定性期间晶型是否产生变化。
取适当样品 API 进行粉末 X 射线衍射测量。测量条件为：CuKa 靶石墨单色仪衍射光束单色比，高压 50 KV，单电流 35 mA，扫描角度扫描 2θ 角度为4-80º，扫描步长 0.013º/步，每步时间 10-20S/步。结果如表 2.4 所示。
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第三章 注射用阿扎胞苷的处方工艺研究........................... 17
3.1 仪器与材料....................................... 17
3.2 工艺参数的开发..................................18
第四章 注射用阿扎胞苷的质量控制研究................. 41
4.1 仪器与材料...................................... 41
4.2 注射用阿扎胞苷有关物质方法建立与验证...................42
总结................................. 73
第四章 注射用阿扎胞苷的质量控制研究
4.1仪器与材料
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总结
阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征。美国 FDA 于 2004 年批准该药物上市，由于该药物的活性成分阿扎胞苷稳定性较差，在水中迅速水解，所以市场上的制剂为粉针制剂。
阿扎胞苷在水溶液中会降解为一阶水解物 N-甲酰脒基核糖基脲，进一步降解为二阶水解物脒基核糖基脲及其异构体，本文的目的是阻止降解，减缓一阶水解产物和二阶水解产物的产生速率。配方中加入有机溶剂乙腈并筛选合适的溶剂比例以减低水解速率。
将药物活性成分预先微粉化至粒径 1-1.2 μm 以加快溶解速率。如果不通过加速溶解速率的方式，整个工艺生产过程，原料溶解总时间所产生的水解杂质将会超过 2.5％，超出成品放行的可接受标准，使生产几乎不可能进行。而通过本工艺，可在数小时以内保持水解杂质含量小于 2.5％。同时,通过控制粒径、冻干时预冻方式、降温速率等参数，大大的提高了成品的质量。并在生产过程采用低温配液的方法，缩短了工艺时间，提高本品的产量。本研究对阿扎胞苷生产工艺优化后，显著减缓了阿扎胞苷水解杂质的生成速度，使之能生产出杂质水平优于原研品的药品，减少了杂质谱中相关杂质的基因毒性隐患。在生产过程采用 2-8℃的低温配液提高了生产速度，显著缩短了原料溶解时间，提高药液稳定性，从而提高制剂质量和产量。
为解决现有技术中存在的问题，本文提供了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法，可有效控制产品的粒径和总杂质水平，生产出生物等效性指标与原研品相当，满足生物等效性要求，总杂质水平优于原研品的产品。
参考文献（略）