本文是一篇医学论文，本文通过结合网络药理学和数据挖掘方法，利用公共数据库研究心衰关键基因及信号通路和中药绞股蓝防治心衰的潜在分子机制，实现了多角度寻找治疗心衰的潜在基因的目的。
第1章绪论
1.1研究背景
心力衰竭（heart failure,HF），简称心衰，是大多数心血管疾病的严重或终末阶段，具有复杂的临床综合表现和较差的预后，致死致残率高。全世界约有2600万人患有心力衰竭，据流行病学调查显示[1]，因心衰住院的患者1年内病死率为20%-40%，5年内病死率约为50%，病死率高。心肌缺血、压力及容量超负荷、代谢紊乱和抗肿瘤药物阿霉素等是临床上常见的心衰诱发因素。心衰的流行病学特点有高发病率、高再住院率和高死亡率。患者的高再住院率，会不可避免产生十分高昂的医疗费用，加重个人、家庭及社会多方面的经济负担。另外，高龄与心衰呈强烈的正相关性[2]，近年来心力衰竭的治疗取得了很多新进展，但随着人口老龄化的发展，心衰的发病率和致死率却一直居高不下。故如何延缓心衰疾病的发展，降低心衰患者发病率，已经成为全球人民亟待解决的重大公共健康问题。
目前针对心衰的治疗药物，主要有β受体阻断药、利尿药、肾素-血管紧张素-醛固酮抑制药和正性肌力药四大类，这些药物在一定程度上可以缓解患者的临床症状，延缓病情进展，但5年内病死率依然持续高达50%以上。究其根本，主要是由于目前的药物对控制心血管危险因素效果较好，但无法从根本上修复已受损的心肌细胞。因此，从心肌保护的角度寻找和开发新药，对突破目前的心衰药物治疗瓶颈有很大帮助，目前已成为心血管病研究的重要方向[3]。
中药具有多成分、多靶点的功效，研究证实，薯蓣皂苷、丹参酮IIA、黄连素等多种天然产物活性成分可有效改善心肌细胞死亡和线粒体损伤。绞股蓝系葫芦科绞股蓝属草质攀援植物，又名“七叶参”，其性寒味甘微苦，归肺脾心肾经，有清热解毒、止咳清肺化痰等功效，可用于降血压、调血脂及多种恶性肿瘤的治疗[4]。心血管药理实验研究表明，绞股蓝总皂苷对防治心肌损伤具有较好疗效，可改善糖尿病、阿霉素及缺血-再灌注引起的心肌衰竭，抑制心肌细胞的损伤并减轻心功能的紊乱[5-7]。尽管绞股蓝对心力衰竭具有潜在治疗作用，但其发挥心肌保护及抗心衰作用的具体分子机制和潜在靶点仍有待于深入研究。
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1.2研究意义
1.2.1理论意义
绞股蓝是中国历史悠久的药食同源类植物，具有多种药理活性，如降血糖血脂、免疫调节、抗肿瘤、保护肝脏及心血管等，但许多药理活性的研究仅停留在试验阶段，相关药物开发较少。因此，对绞股蓝的药理活性及应用进行深入挖掘，有望产生重要的医学、经济及社会价值。
绞股蓝的主要活性成分有皂苷、多糖、黄酮类等，其中皂苷类为活性成分最强的药效物质群。绞股蓝总皂苷有200余种单体皂苷类成分，具有明确的化学成分和结构。目前已有较多研究证实绞股蓝的心血管保护作用，但其发挥心肌保护作用的具体机制尚未明确。所以，深入研究绞股蓝及其主要有效活性成分，将能够进一步挖掘出绞股蓝作为心肌保护药的药效物质基础和分子机制，为绞股蓝的心血管实验药理学研究提供参考。
1.2.2现实意义
网络药理学作为一门新兴学科，可从整体、系统角度预测药物的多靶点作用机制。将网络药理学技术、数据挖掘技术和传统药效学研究相结合，可系统研究绞股蓝抗阿霉素诱导的心肌病及心力衰竭的作用机制，为心衰药物研发和临床应用提供参考。
基于生信学数据挖掘和网络药理学研究绞股蓝保护心肌的潜在分子机制，可多方面挖掘并验证绞股蓝作为心肌保护药的药效，这能够帮助突破目前心衰药物治疗的瓶颈。借助公共数据库来研究并验证心衰关键靶点，可为药物临床试验数据分析提供一定的参考。
此外，心衰的发生发展伴随多种生物因素，如氧化应激等。识别这些通路中起关键作用的生物标志物，对心衰的早期预防、诊断及治疗基因的选择、精准化治疗心衰策略、降低死亡率具有重要的现实意义。
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第2章理论分析
2.1网络药理学分析理论
网络药理学已广泛应用于中医药领域，是研究中医药药理基础与作用机制的热门工具，其可通过结合。该研究主要分为以下四个步骤，包括：1.从数据库、文献和相关软件预测以获取中医药的成分、靶点等要素。2.从数据库或组学数据库中获取疾病相关靶点蛋白。随着精准医疗及大数据时代的到来，基因组、蛋白组及转录组等多方面数据将更全面而精准地了解疾病的基因调控机制，从而实现中药精准治疗。3.推测各要素间的相互作用关系，构建药物-成分-靶点-通路等多方相互作用网络，分析网络拓扑结构的参数，计算各节点间的相互关系，从而研究中医药治疗疾病的药效物质基础及潜在作用机制等。4.筛选重要有效成分、核心靶点、信号通路，以便后续进行实验验证。
2.1.1中药数据库.
第一步，最大程度获得中药的全部化学成分及潜在作用靶点。筛选原则有ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)，获取中药全部有效活性成分。采用不同计算方法挑选出各成分蛋白靶点，如文本挖掘、分子对接、反向药效团模型等。常用中药数据库有TCMSP（Traditional Chinese Medicine Systems PharmacologyDatabase and Analysis Platform）、TCMID 2.0（Traditional Chinese Medicines IntegratedDatabase 2.0）、SymMap等。相关网址见表2-1。
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2.2差异表达分析理论
差异表达分析的应用广泛，如发育研究，探究关键基因是否在发育过程有变化；药物研发，针对某些细胞是否可以接收目标药物。接着，观察目标基因的表达水平是否会发生显著性变化。目前不少学者已研究出多种基因差异表达分析的方法，通过筛选差异表达的基因来研究癌症及心血管数据，从而寻找到抑制以及防范疾病的方法。
2.2.1倍数法（Fold Change,FC）
倍数法是基因芯片数据最常用及最简单的分析方法。该算法简便性高，通过基因在两个组别中的平均表达差异值来筛选差异表达基因。具体算法如下。
2.2.2错误发现率（False Discovery Rate，FDR）
基因差异表达分析中，筛选差异基因有时会存在假阳性，结果出现误差。因此，引入FDR。在基因数据中，对差异基因的筛选时进行了多重比较，提升了假阳率。FDR值是校正假设检验中的P值所得，FDR控制假阳性是借助于总体P值与差异总体P值的不同分布，一般采用Benjamini-Hochberg方法(简称BH法)。
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第3章基于网络药理学预测绞股蓝防治阿霉素心肌病的作用机制...........................19
3.1材料与方法............................19
3.1.1绞股蓝候选药效成分及其靶蛋白的数据收集及预处理.......................19
3.1.2阿霉素心肌病靶点数据的收集及预处理.......................19
第4章基于网络药理学预测绞股蓝总皂苷治疗心力衰竭的潜在分子机制...............28
4.1材料与方法...........................................28
4.1.1绞股蓝皂苷单体成分及其靶蛋白的数据收集及预处理.......................28
4.1.2心衰心肌靶点数据的收集及预处理...........................28
第5章基于机器学习的心力衰竭生物信息学特征分析........................36
5.1材料与方法...................................36
5.1.1数据来源及预处理..................................36
5.1.2基因差异分析................................37
第5章基于机器学习的心力衰竭生物信息学特征分析
5.1材料与方法
5.1.1数据来源及预处理
本文使用的数据来源于公共数据库基因表达综合（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库。它创建于2000年，包含世界各国研究机构提交的高通量基因表达数据。GEO作为各种高通量实验数据的公共存储库，存储了非阵列技术、检测mRNA、蛋白质丰度和基因组DNA以及基于单通道和双通道微阵列的实验，如高通量测序数据、质谱蛋白质组学数据和基因表达系列分析（SAGE）。
本文从GEO数据库中获取心衰微阵列表达数据，GSE编号为GSE57338，GSE57338的实验平台为GPL11532。该数据中包含313个样本，其中，每个样本包含了33297个探针，如表5-1所示。
医学论文参考
本文基于统计领域常用的软件R和Python，两者可在UNIX、Windows等操作系统上进行编程，这两个编程语言已开发出多个程序包，程序包可通过CRAN的镜像进行免费下载，这两个软件的开发满足了经济、人工智能、生物医药及人文科学领域的研究。
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第6章结论
6.1主要结论
1.通过网络药理学研究绞股蓝对抗阿霉素心肌病和心力衰竭的潜在分子机制，发现绞股蓝对抗阿霉素心肌病的药效物质基础较广，槲皮素、谷甾醇、绞股蓝皂苷等有效活性成分可通过调控p53、TNF-α、Akt、AMPK、CCND1等信号分子，参与细胞程序性死亡、氧化应激和线粒体稳态调控，来防治阿霉素心肌病。同时，绞股蓝皂苷是绞股蓝的活性成分最强的药效物质群，可有效改善心肌损伤。本文从线粒体调控角度研究，发现其可通过调控STATS、MCL-1及PARP1等信号分子，对心力衰竭过程中线粒体稳态及能量代谢功能的维持有着潜在调节作用。这充分揭示了绞股蓝作为心肌保护药的药效基础十分广泛，可通过调控线粒体稳态等来保护心肌细胞。
2.通过数据挖掘处理心衰基因表达数据，经差异基因表达和特征选择，筛选出了关键基因群（31个共有基因），包含14个上调基因和17个下调基因。其中，上调基因CCND1也是绞股蓝防治阿霉素心肌病及心衰的核心基因之一，这也验证了网络药理学预测结果的准确性。四种模型的分类准确率均达到了93%以上，Adaboost模型最高，为96.2%，验证了特征筛选出的关键基因群确实与心衰密切相关，且具备良好的分类性能和分辨心衰和健康者的显著潜力，表明了这些关键基因具有成为治疗心衰的潜在关键靶点，可为心衰治疗基因的选择提供参考。
参考文献（略）