本文是一篇医学论文，本综述主要从氧化应激、ERS、兴奋性毒性、自噬和神经炎症以等传统途径总结了METH神经毒性的机制，以及各种分子通路在METH神经毒性中的作用，希望这篇综述可以为METH神经毒性的分子机制的研究提供理论基础。
研究内容与方法
1实验对象
1.1实验动物
选择无特定病原体的（Specific Pathogen Free,SPF）雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠。SD大鼠（200-220 g）购自湖南斯莱克公司。所有实验程序均符合中南大学湘雅三医院医学伦理委员会伦理规范（2021-KT10）。
1.2实验细胞系
本研究选择大鼠PC12细胞系作为细胞模型，PC12细胞购自长沙维世尔生物公司。
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2实验材料与仪器
2.1实验材料
医学论文参考
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结果
1 STC2在METH诱导的PC12细胞凋亡中的作用及对ERS通路的影响
1.1 METH对PC12细胞活性的影响
为了初步明确METH对PC12细胞的毒性作用，使用0、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3 mM浓度METH处理PC12细胞24 h，CCK-8法检测细胞活力。如图2所示，在浓度梯度METH处理24 h后，PC12细胞活力显著下降。与0 mM组相比，0.1 mM、0.5 mM组细胞活力无明显变化（P＞0.05），1 mM、1.5 mM组细胞活力下降了10%左右（P＜0.05），2 mM组细胞活力下降了15%左右（P＜0.01），2.5 mM组细胞活力下降了25%左右（P＜0.01），3 mM组细胞活力下降了35%左右（P＜0.01）。以上结果表明METH具有细胞毒性作用，可以导致PC12细胞活力下降。
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2 STC2在METH诱导的大鼠纹状体神经元损伤中的作用及对ERS凋亡通路的影响
2.1 METH急性染毒引起大鼠纹状体神经元的损伤
通过体外实验，初步证实了STC2通过介导ERS通路参与METH诱导的细胞凋亡。为了进一步验证METH的神经毒性作用，本研究选用METH急性染毒方式（10mg/kg×4，间隔2 h）建立体内模型。HE染色和尼氏染色结果显示，对照组大鼠纹状体内神经元结构完整，尼氏小体丰富，染色较深。而METH组可见部分神经元结构不清，神经元固缩，尼氏小体丢失，染色较浅。以上结果说明METH染毒后，纹状体神经元出现明显损伤，表明模型构建成功。
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结果 ..................................... 23
讨论 ................................... 35
讨论
METH是苯丙胺的衍生物，吸收入血后极易通过血脑屏障，从而在脑内发挥作用。作为一种高度成瘾的精神兴奋剂，可在短期内提高注意力和运动能力[41]。然而长期滥用METH不可避免的会对中枢神经系统造成损害，例如精神分裂症、认知障碍和抑郁症等疾病[42]。除此之外，在一些伴有其他基础疾病的患者吸食METH或者大剂量狂吸后会引起心悸、抽搐甚至死亡。鉴于其容易合成且摄入方式多样，METH在全球范围内被广泛滥用[43]，造成了严重的社会危害。据研究报道，METH引起的CNS损伤主要通过神经炎症[44]、氧化应激、线粒体功能障碍[45]、体温过高[46]等机制介导。
本研究首先选用PC12细胞建立METH神经毒性的体外模型，验证STC2在METH诱导的细胞凋亡中作用。PC12细胞具有多巴胺神经元特性，是神经毒理学研究中常用的细胞系[47]。首先，为了明确METH是否诱导细胞发生凋亡，使用不同浓度的METH（0-2.5 mM）处理PC12细胞24 h，检测cleaved caspase-3的表达水平和细胞凋亡率，结果显示METH处理显著上调了cleaved caspase-3的表达水平和细胞凋亡率，且与Kobra等人对METH诱导PC12细胞凋亡的研究结果基本一致[48]，这表明METH诱导的细胞凋亡模型建立成功，同时STC2、GRP78、CHOP的表达水平呈浓度依赖性升高，提示METH会引发ERS并诱导细胞凋亡。在此基础上，使用2.5 mM METH在不同时间段（0-24 h）处理PC12细胞。结果显示，与0 h组相比，METH处理会立即上调STC2的表达（3 h），同时ERS标志蛋白GRP78和CHOP也迅速上调（3 h），其中CHOP表达水平在12 h达到峰值，在24 h时稍有回落。这些结果提示METH处理使细胞迅速进入应激状态，引起ERS。同时使用特异性ERS抑制剂4-PBA进行干预，结果显示与METH组相比，4-PBA+METH组GRP78、CHOP以及cleaved caspase-3的表达均显著下调，流式凋亡检测发现，给予4-PBA干预后，显著缓解了METH诱导的PC12细胞凋亡，表明ERS参与METH诱导的PC12细胞凋亡。根据以上结果，最终选择2.5 mM浓度处理24 h的方案进行后续体外实验，研究STC2是否通过介导ERS信号通路参与METH诱导的细胞凋亡。
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小结
1.METH具有细胞毒性，能够以浓度依赖性方式诱导PC12细胞发生凋亡。
2.特异性ERS抑制剂4-PBA可以缓解METH诱导的细胞凋亡，提示ERS参与METH的神经毒性作用。
3.METH诱导PC12细胞中STC2及ERS相关标志分子表达升高。
4.使用siRNA在体内、体外沉默STC2，促进了METH诱导的ERS相关凋亡，表明STC2通过负调控ERS参与METH诱导的神经细胞凋亡。
参考文献（略）