导语：本课题通过预试验，确定聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为较理想的埋植材料，选用盐酸麻黄碱作为模型药物，对替代羊肠线作为埋植材料的可穴位注射植入的原位凝胶剂进行研究。由本站硕士论文中心整理。
前言
传统针灸医学是我们祖国传统医学的重要组成部分。穴位埋线疗法作为针灸学的一个分支，其长效刺激模式为行动不便的患者和许多需要针灸治疗而缺乏就诊时间的患者带来许多便利；临床上广泛用于消化、呼吸、神经等多个系统的百余个病种，尤其是对哮喘[1,2]、慢性胃炎[3,4]、癫痫[5]等疾病具有显著疗效。穴位埋线疗法是指在消毒条件下将羊肠线埋入穴位，经多种因素的复合刺激，达到疏通气血经络以治疗疾病的方法[6]。作为一种对经络穴位的刺激方法，穴位埋线初为机械刺激，后为生物学和化学刺激，具有速效和续效两种作用，属于对腧穴的复合刺激。
目前埋线疗法绝大部分采用羊肠线作为埋植材料，羊肠线主要用于外科缝合，并非特制的埋制专用线，不能完全满足临床要求,如羊肠线可吸收性差，组织反应和易感染。此外，羊肠线在体内的吸收速度和刺激强度也难于控制[7]。因此，寻找具有可控性和可生物降解的新型埋植材料就显得极为重要。20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drugdelivery system DDS）时代，新型药物释放系统现已成为药学领域的重要发展方向。近几十年来，新型高分子材料的崛起促进了药物新剂型的发展，药剂科学家将材料科学家开发出来的许多性能良好的高分子辅料应用于医药领域，开发成载药缓释注射植入剂；同时也为我们找寻更适宜穴位埋植的材料提供了新思路和广阔的发展空间，本课题试图在这一领域作出尝试和探索，以期有所进展。
在局部、眼部、植入、直肠给药等非胃肠道给药途径中，近年来研究较多的是用可生物降解的聚合物为材料通过乳化包囊等分散技术将药物制备成脂质体、微球等微粒分散体系，用作缓释控释注射剂，或血液注射，或肌肉注射，或皮下注射，药物随着聚合物的溶蚀和降解缓慢释放。通过调节聚合物的组成和比例可达到缓释或控释的目的。缓控释注射剂又称为可注射埋植剂。缓控释注射剂用生物降解聚合物作为药物载体，是目前国际药学领域研究的热点。缓控释注射剂所用的载体必须是可生物降解且生物相容性好的的聚合物，否则会对机体产生毒性作用或引起炎症发应等。可生物降解的聚合物包括天然和合成高分子材料两大类，较早应用的天然可生物降解的高分子材料有骨胶原、明胶等，这些高分子材料的生物相容性好，但制备困难，成本高，且质量难以控制，不适合大规模生产。故人们将目光转向较易获得的合成可生物降解聚合物，其中应用得最多的是α－聚酯类的聚乳酸（乳酸低聚物；poly lactic acid；PLA）和聚乳酸－羟基乙酸共聚物（copolymers of poly lactic and poly glycolic acids;PLGA）[8]。
因为PLA和PLGA对机体无害，在体内最终生成CO2和H2O，经肺、肾、皮肤排泄[9]：PLA在体内被水解脱脂生产乳酸单体，继而被乳酸脱氢酶氧化为丙酮酸，作为能量物质参加三羧酸循环；PLGA是由乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)按一定比例聚合而成的共聚物，PLGA的降解产物为乳酸和羟基乙酸，后者也是一些氨基酸的代谢产物。PLGA的另一优点是可以通过改变聚合物的分子量及乳酸和羟基乙酸的比例来调节降解时间，从一个月到几年不等：随着分子质量、乳酸比例和结晶度的增加，聚合物的降解减慢。另外，端羧基没有封闭的PLGA的降解速度比端羧基用疏水的烷基酯封闭的PLGA的降解速度快[]。1966年PLA就被应用作为手术缝线、钩环和植入剂材料等，1970年Yolles等率先将PLA用作药物长效缓释制剂载体[10]，PLA、PLGA已经被美国FDA批准用作非胃肠道给药系统的载体，并被广泛地应用于药物缓控释系统。而以PLA、PLGA为载体的缓释、控释注射剂有微粒、纳米囊、纳米粒、原位凝胶等，其中以微球居多。
国外以PLA、PLGA为载体的缓、控释注射微球上市品种有曲普瑞林微球(德国辉凌)、戈舍瑞林微球(英国ZENECA)、亮丙瑞林微球(日本武田)等。我国目前以PLA、PLGA为载体上市的缓、控释注射剂有丙氨瑞林微球(中国丽珠－东风)。微球的不足之处在于注射前需将其分散于水性介质中，此外，微球还有制备过程较复杂，突释效应通常较大，载药能力较小等缺点。与传统微球相比，原位凝胶制备过程中不需要乳化、溶剂去除、冷冻干燥等步骤，工艺相对简单。同时，原位凝胶系统的突释效应通常较微球小，因为微球具有更大的累积表面积。原位凝胶系统的另一个优势在于可供传递的有效剂量，其载药能力较微球约高出一个数量级。
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目录：
中文摘要 7-8
英文摘要 8-9
前言 10-15
第一章 处方前工作及聚乳酸溶解性质考察 15-19
1 聚乳酸羟基乙酸溶解试验 15-16
1.1 仪器与试剂 15
1.2 方法与结果 15-16
2 盐酸麻黄碱的理化性质 16-17
2.1 盐酸麻黄碱的性状及熔点 16
2.2 不同介质中溶解度的测定 16-17
2.2.1 仪器与试剂 16-17
2.2.2 色谱条件 17
2.2.3 溶解度测定 17
3 小结 17-19
第二章 盐酸麻黄碱体外分析方法的建立 19-31
1 仪器与试剂 19
2 实验方法与结果 19-30
2.1 药物含量测定方法的建立 19-23
2.1.1 色谱条件 19
2.1.2 空白辅料干扰实验 19-20
2.1.3 标准曲线的绘制 20
2.1.4 精密度实验 20-21
2.1.5 稳定性实验 21
2.1.6 重复性实验 21
2.1.7 回收率考察 21-22
2.1.8 样品的含量测定 22-23
2.2 体外释放度测定方法的建立 23-30
2.2.1 色谱条件 23
2.2.2 辅料干扰实验 23-24
2.2.3 标准曲线的绘制 24-25
2.2.4 精密度实验 25-26
2.2.5 稳定性实验 26
2.2.6 重复性实验 26-27
2.2.7 回收率考察 27-29
2.2.8 释放度测定方法 29-30
3 小结 30-31
第三章 盐酸麻黄碱穴位注射植入原位凝胶处方筛选 31-41
1 仪器与试剂 31
2 实验方法与结果 31-40
2.1 凝胶制备方法 31
2.2 不同型号PLGA 对盐酸麻黄碱凝胶体外释放度的影响 31-33
2.3 影响因素试验 33-34
2.3.1 评价方法 33
2.3.2 聚合物的浓度对凝胶性状的影响 33-34
2.3.3 PEG400 的浓度对凝胶性状的影响 34
2.4 盐酸麻黄碱原位凝胶的处方优选 34-37
2.4.1 均匀试验表的设计 34-35
2.4.2 均匀试验 35
2.4.3 评分指标分值 35-37
2.4.4 数据处理与结果分析 37
2.5 验证试验 37-38
2.6 盐酸麻黄碱原位凝胶释药机理的初步研究 38-40
3 小结 40-41
第四章 盐酸麻黄碱原位凝胶的体外释放度研究 41-49
1 仪器与试剂 41
2 实验方法与结果 41-48
2.1 影响因素研究 41-45
2.1.1 药物浓度对凝胶体外释放度的影响 41-43
2.1.2 不同振荡速度对药物释放的影响 43-44
2.1.3 不同释放介质对药物释放的影响 44-45
2.2 盐酸麻黄碱凝胶的体外释放度试验 45-48
3 小结 48-49
第五章 结论与讨论 49-53
1 结论 49-50
2 讨论 50-52
2.1 模型药物的选择 50
2.2 处方优选中均匀试验评价指标的选择 50-51
......
参考文献 53-57
附录一 附图 57-103
附录二 方法学考察试验报告简表 103-104
致谢 104
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