知母皂苷AⅢ药理活性及机制研究进展

时间:2017-07-04 23:26来源:www.020lunwen.com 作者:jingju 点击:
本文为药理学论文,笔者认为知母皂苷AⅢ刺激钙离子内流的机制还有待进一步研究。知母皂苷AⅢ的抗肿瘤活性是多靶点的综合作用,其开发成一种新的抗肿瘤制剂的可能性值得考虑。
知母性寒,味苦甘,归肺、胃、肾经。始载于《神农本草经》:“主消渴热中,除邪气肢体浮肿,下水,补不足,益气。”中药知母为百合科多年生草本植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎,主产于河北、陕西、内蒙古等地,习称“毛知母”。其中河北易县出产的知母外皮金黄、根条肥大、加工精细,品质为全国之首,为道地药材,素有“西陵知母”之称。
2015版《中国药典》收载:具有清热泻火、滋阴润燥等功效,主治外感热病、高热烦渴、肺热燥咳、骨蒸潮热、内热消渴、肠燥便秘等。研究发现,知母具有改善老年性痴呆、学习记忆障碍和骨质疏松症状,抗病原微生物,抗血小板聚集,抗肿瘤,抗抑郁,降血糖,解热,抗炎,降低转氨酶和磷酸酶抑制剂作用等多种药理活性。主要化学成分为甾体皂苷、双苯吡酮类,尚有木脂素类、多糖类、有机酸类,大量的黏液质以及无机元素等。
甾体皂苷及其苷元是具有广泛药理活性的最主要成分,根茎含皂苷约为6%,且种类较多,经鉴定的化合物有20多种,主要为知母皂苷A、B,以及异菝葜皂苷等。皂苷元是皂苷水解后去掉结合糖基的产物,主要有菝葜皂苷元(sarsasapogein,也称萨尔萨皂苷元)、马尔可皂苷元(markogein)、新吉托皂苷元(neogito-gein)和薯蓣皂苷元(dosgenin),均为螺甾皂苷元。近年来国内外专家对知母皂苷及其苷元的药理活性进行了深入研究,尤其对知母皂苷AⅢ的药效与药理作用机制有了许多进展,现综述如下。

 

1改善学习和记忆障碍

 

知母皂苷AⅢ又称为西陵皂苷AⅢ,为典型的螺甾皂苷类成分,是以菝葜皂苷元为母核,由菝葜皂苷元C-22位的羟基脱氢后与两个果糖和一个葡萄糖缩合而成的多糖苷。脑组织中胆碱能M受体密度下降与患老年痴呆密切相关,N受体数量与大脑的学习记忆功能密切相关。实验表明,知母皂苷元能使痴呆模型大鼠脑内M1受体密度增加,其学习记忆能力明显增强;能显著提高衰老大鼠脑内N受体数量,而其在大鼠体内经吸收转化后可抑制大鼠脑皮质乙酰胆碱酯酶的活性,从而改善学习和记忆障碍。
Lee等发现,知母皂苷AⅢ(40mg/kg)能显著降低谷氨酸诱导的老年痴呆模型小鼠在被动回避实验中的错误次数,并缩短错误潜伏期,其作用机制可能是通过抑制乙酰胆碱酯酶以及抑制炎症因子的表达,从而升高痴呆小鼠脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺浓度,进而提高小鼠记忆力;同时知母皂苷AⅢ能减少痴呆小鼠背海马和齿状回内β-APP阳性神经元个数,因而改善小鼠老年痴呆症状。

 

2抗血小板聚集和血管扩张作用

 

早在20世纪80年代就发现知母皂苷AⅢ对由二磷酸腺苷(ADP)、5-羟色胺(5-HT)和花生四烯酸(AA)诱导的兔和人血小板聚集均有很强的抑制作用。Zhang等通过体外离心获得人血小板成分,结果表明知母皂苷AⅢ等6种甾体皂苷类成分对血小板聚集有显著的抑制作用,活化部分凝血激酶时间(APPT)对这些成分很敏感,且APPT随成分浓度增加而延长。
Niwa等报道,知母皂苷AⅢ及马尔可皂苷元对人血小板聚集有抑制作用。李素燕等进行知母皂苷AⅢ体内体外抗血栓活性实验,结果表明其在体内体外对大鼠血小板聚集和血栓形成都具有抑制作用,但不影响体内凝血时间,这说明知母皂苷AⅢ可能只是影响血小板的聚集、黏附和活化,而对血液中的各种凝血因子和血细胞因子没有影响。知母皂苷AⅢ具有抗血小板聚集作用,提示其可能具有抗血栓形成的潜在药理活性,表明知母中的此类有效成分可用于心肌梗死后抗血栓形成的治疗药物。
Wang等在离体主动脉环实验中发现,知母皂苷AⅢ对预先给予去甲肾上腺素刺激挛缩的主动脉具有舒张作用。进一步研究表明,知母皂苷AⅢ能促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的钙流入,从而缓解血管紧张。知母皂苷AⅢ刺激钙离子内流的机制还有待进一步研究。

 

3抗肿瘤作用

 

研究表明,知母皂苷AⅢ通过线粒体介导诱发Hela肿瘤细胞的凋亡,还可以通过自噬机制,抑制Hela肿瘤细胞的生长。知母皂苷AⅢ诱导人乳腺癌细胞BT474凋亡与抑制mTOR靶点的磷酸化和诱导内质网应激阻断真核起始因子的磷酸化和半胱天冬酶的激活有关。知母皂苷AⅢ还能诱导人结肠癌HCT-15细胞移植瘤动物模型肿瘤生长,其抗肿瘤作用机制在于其能有效阻止细胞周期进行。Wang等实验研究表明,知母皂苷AⅢ能够抑制XI-AP的表达,诱导肝癌中的依赖半胱天冬酶的细胞凋亡,并使细胞产生免疫耐受。
潘会君等实验组先后研究发现,知母皂苷AⅢ能一定程度抑制人胰腺癌PANC-1细胞生长,并能显著抑制PANC-1移植瘤生长,其抗肿瘤作用除了抑制VEGF,还与活化Caspase-3促进肿瘤凋亡有关;知母皂苷AⅢ能明显抑制黑色素瘤B16和A375细胞生长,并能抑制巨噬细胞炎症,其抗肿瘤作用可能与抑制肿瘤炎症有关。
Okkeun等研究证实,知母皂苷AⅢ能诱导A549人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞凋亡和细胞周期阻滞;并发现知母皂苷AⅢ能抑制A549人肺癌细胞的迁移和侵袭,其可能作用机制是知母皂苷AⅢ能抑制与MMP-2和MMP-9这两种金属基质蛋白酶密切相关的ERK1/2,Src/FAK和β-catenin信号,发挥其对MMP-2和MMP-9的抑制作用,而MMP-2和MMP-9被公认参与癌转移。知母皂苷AⅢ的抗肿瘤活性是多靶点的综合作用,其开发成一种新的抗肿瘤制剂的可能性值得考虑。

 

4降糖、降血压

 

有报道称知母皂苷AⅢ能降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的血糖水平,且呈剂量依赖性关系,其作用机制可能为抑制肝内糖原异生。有文献报道,知母皂苷AⅢ确有降低高血糖(450 mg/dL)作用且其作用强度呈现浓度依赖性,其浓度200 mg/kg效果接近罗格列酮,浓度300 mg/kg效果甚至优于罗格列酮。知母皂苷AⅢ能拮抗去氧肾上腺素引起的血管收缩,可能是由于其促进血管内皮细胞和平滑肌细胞钙离子内流而导致NO的释放增加,从而发挥调控血管内皮细胞功能达到降低血压的作用。

 

5抗炎、抗氧化、抗辐射

 

菝葜皂苷元可以提高痴呆模型小鼠脑中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低脑组织中的丙二醛、褐脂素含量,有利于抗衰老。Sun等研究发现,知母皂苷AⅢ等是EMP抗炎和抗哮喘的主要活性成分。Zhang等研究发现,知母皂苷AⅢ等多种知母皂苷类成分对多种条件诱导生成的过氧化物具有抑制作用,且作用强度与浓度成正比;其中知母皂苷AⅢ对卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导的过氧化物具有增强作用,而对花生四烯酸(AA)诱导的过氧化物具有显著的抑制作用。也有文献报道知母皂苷AⅢ能够抗辐射。

 

6抗病毒及真菌

 

Youn等发现,知母皂苷AⅢ能够明显抑制感染人上皮细胞(HEp-2)呼吸道合胞病毒(RSV)活性,其抗病毒活性可能与其螺甾烷骨架相关。尚有报道称知母皂苷AⅢ具有很强的杀灭软体动物的活性。另外知母皂苷有杀血吸虫宿主钉螺的作用,其中AⅢ活性最强。最近还有研究表明知母皂苷AⅢ等对皮肤过敏和瘙痒具有抑制作用。

 

7小结

 

知母皂苷AⅢ具有丰富的生物活性和药理作用。尤其在抗肿瘤方面的预防和治疗作用,逐渐被人们深入认识和广泛报道。但仍未被开发成适合静脉注射的药物,其原因是菝葜皂苷元C-22位上的糖苷键导致知母皂苷AⅢ具有强大的溶血作用,加上有报道称其有肝损伤作用和尚未明确机制的细胞毒性,大大加深了临床应用的难度。知母皂苷及其苷类具有抗骨质疏松、抗抑郁、降血脂等药理功效,但知母皂苷AⅢ是否有此类作用尚未见文献报道,其药效及物质基础,药理活性作用机制及体内代谢等方面还需要进一步系统深入阐明。
对知母皂苷AⅢ的药理作用及机制研究进展进行综述。知母皂苷AⅢ是知母的最主要活性成分之一。研究表明,知母皂苷AⅢ具有改善学习和记忆障碍、抑制血小板聚集和血管扩张、抗肿瘤、降糖、降血压、抗炎、抗氧化、抗辐射、抗病毒和抗真菌等药理活性。

 

参考文献:(略)
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