浅谈pH敏感PMAA_b_PEG_b_PMAA三嵌段聚合物的制备及其在药学上的释放效果

时间:2012-12-31 17:50来源:www.020lunwen.com 作者:angela1 点击:
众所周知,目前大多数的抗癌化疗药物由于缺乏m向性而会导致严重的副作用。因此,开发设计一种理想的载体将抗癌药物紀向输送到癌变组织后再释药就具有极其重要的意义。因为这不仅可以

第1章绪论


1.1嵌段共聚物胶束的制备


有些药物在水中不是很好溶解导致了药物不能有效的到达某些病变部位。在这种情况下,很多科学家开始构想通过胶体达到药物增溶的目的。嵌段共聚物胶束可以增加疏水性药物的溶解性,它是通过疏水性的核和亲水性的壳来组成这一特殊结构。疏水性的核作为容器可以把药物分子通过化学、物理或静电引力装载在其中。
除了增溶疏水性的药物,嵌段共聚物胶束还能把某些组织作为勒向从而自动寻找目标。延长胶束在体内的循环时间和胶束内合适的药物是IE向定位成功的先决条件。由于亲水性的壳和小尺寸的高分子胶束(10-100 nm)产生了位阻现象进而产生长时间的循环。实际上,胶束的尺寸已经足够避免在肾脏中把它排泄出去,同时,也足够通过脾脏内的内皮细胞的过滤。药物保留取决于胶束稳定性和高分子-药物相互作用力。科学家们使用了很多种方法增强载体的物理稳定性。比如增强在血流中分解时的阻力和选择合适的性质以便更好的适应包载的药物。
聚合物胶束的组成和结构。由于分子间作用力可以将胶束核部分从水环境中分离出来,我们可以根据这一点把嵌段共聚物胶束分类。在过去的数十年中,至少有三种主要的类别。分别是,两亲性胶束(由疏水性作用力而形成)、聚离子复杂胶束(PICM,由静电相互作用而形成)和与金属络合的胶束。一般说来,当壳嵌段长于核嵌段时,胶束的形状就为球形的。相反的,当核嵌段长于壳嵌段,胶束的形状就为各种非球形结构。包括棒状和片状等。
两亲性嵌段共聚物在水中的自组装主要是基于亲油性核链段之间的非极性和疏水性的作用。相伴的,由于溶剂分子作为疏水成分从水中分离的摘的改变导致这一过程的发生。大多数由于药物载体的两亲性嵌段共聚物都包括了聚酯或者聚氨基酸的派生物。聚乳酸、聚己内酷和聚乙醇酸都具有良好的生物相容性和生物降解性。并且他们都己经被美国食品和药物管理局批准应用于人体。聚氨基酸通常被应用于药物载体方面。其中包括聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚组氨酸。然而,这些高分子想自组装成两亲性胶束,聚氨基酸链段就或者呈电中性或者与疏水部分结合。嵌段共聚物中的氨基酸部分在药物载体方面成为研究的热点,由于它的生物可降解性、生物相容性和结构多样性。通过改变聚氨基酸的化学结构,我们可以改变它的降解性和至免疫力的程度。聚醚组成了另一种可以作为两亲性胶束的高分子。大部分的药物聚酸都属于泊略沙姆系列。例如,聚乙二醇-b-聚苯醚-b-聚乙二醇(PEG-b-PPO-b-PEG) 。
PICM的自组装通过中和分离带相反电性的聚离子结合两亲性胶束和聚合电解液复合物。聚合电解液复合物是由聚阳离子和聚阴离子之间的静电力相互作用并在溶液中沉淀形成。PICM在复合物中区别于他们本身因为他们带有的亲水部分可以确保在水中的溶解性。高分子在合适的pH条件下带有可质子化的胺类物质可以用于制备包含聚阴离子的PICM。例如质体核酸、寡脱氧核苷酸、多糖、酶。这些聚合物的典型例子如聚乙稀亚胺。为了形成带有聚阳离子药物的PICM,高分子带有负电荷的单元,包括聚甲基丙稀酸和聚天冬氨酸。为了更好的预测控制胶束系统的性质,共聚物的组成必须是明确的。高分子本来的性质直接决定使用哪种合适的聚合反应(通过阴离子聚合、开环聚合或自由基聚合)。


1.2嵌段共聚物胶束的表征


因为表面活性剂和两亲性嵌段共聚物胶束可以提供了一个疏水性的场所所以他们能影响化合物在水中的溶解度。Allen等人发现,当将二氢睾酮装载到PEG-b-PCL胶束中时,它在水中的溶解度增强到300。同时,Jean-ChristopheLeroux证明了紫杉醇和多西他赛在PVP22-b-PDLLAi4胶束中的分配系数分别为5.07X104和2.46X104。这意味着把药物隔到胶束中是很有意义的。
高分子胶束作为增溶剂强调选择一种合适的疏水性核形成高分子。相容性和高分子与药物之间的相互作用能影响很多重要的性质。包括稳定性、包覆率和药物释放动力学。比如,Shuai等人通过红外光谱发现阿霉素包覆在PEG-b-PCL胶束中依赖于高分子与药物之间的疏水作用、氧键作用和PCL的结晶度。Lin等人发现各种聚内醋(PLLA,PCL和(poly(S-valerolac-tone))在包覆了剛哚美辛形成胶束后的释放药物情况不尽相同_。同样的,Burt等人报道包载了紫杉醇的高分子胶束的稳定性随着聚酷性质的不同而改变。高分子药物的相容性在设计胶体载体时也是一个主要的考虑因素。经验和理论一起用来评价和预测胶束和药物分子的相容性。Liu等人报道高分子和药物的相容性是由全部的和部分的溶度参数和真实的结构性能(包覆率、药物释放行为)所组成。
胶束稳定性。物理的稳定性是评价一个胶束药物装载体系的一个重要指标。因为他可以在胶束进入血液之后抵挡分解和释放药物。我们己经知道血液中的蛋白质会吸附到带电荷的或者疏水的外来物质上以加速在血液循环中排出它们。而且,蛋白结合还能破坏胶束的内聚力和引发胶束中的药物释放出来。因此,当评价药物运输系统时,蛋白质-载体的相互作用力作为一种重要的参数。Heller等人报道了使用动态光散射仪研究PEG-b-poly(ortho ester)-b-PEG胶束在37°C下的牛血清蛋白培养一段时间后胶束的稳定性。结果显示根据嵌段共聚物的性质和组成,胶束在牛血清蛋白中的稳定性有很大不同。同样的,药物和蛋白质分子之间的作用力对药物从载体中分离出来也有很大的影响。蛋白质和PEG-b-poly(5-benzyloxy-tri-methylene carbonate)胶束之间的作用被报道是无关紧要的,疏水性药物玫瑰树碱在牛血清蛋白中加速释放。所以评价药物在胶束系统和包括蛋白质的水媒介系统之间的分离还需要一些更精确的结论。
由于分布和载体逐渐在血液中消失,注射到静脉中的高分子浓度可能会降到临界缔合浓度以下。和低分子量的表面活性剂相比,高分子胶束展示了更低的临界缔合浓度意味着拥有更好的热动态稳定性。然而,很多的报道己经更好的连释了分解动力学。这可以用来提高胶束的稳定性。我们已经知道胶束分解的速率与胶束的构成、物理性质和内聚力有关。比如,胶束稳定性与两亲性共聚物中的疏水段的长度有很大的关系,疏水段所占的比重越大胶束的热动态稳定性越强。通过芘的突光技术,科研人员发现增加PDLLA嵌段在PVP-b-PDLLA-b-PVP三嵌段共聚物中的比重从27到55 mol%导致了 CAC值从19.9降到了 5.1mg/L。而且,Jette等人通过体积排除色谱法证明了增加核壳部分的长度将会减少非诺贝特的释放同时增加PEG-b-PCL高分子胶束的稳定性。还有其他小组致力于改性核壳嵌段用以增强他们的疏水性。比如,Adams等人改性了PEG-b-poly(N-hexyl-L-aspartamide)共聚物使其带有侧链酰基改变了核的长度。硬脂酸盐的替代物和系统稳定性之间的关系是对于牛红细胞中包覆的两性霉素B时间依赖的溶血能力来评估的。最终,节酷衍生物的PEG-b-PAsp共聚物包覆喜树碱形成的胶束展示了在很高酷化度的条件下仍然具有很好的稳定性。
胶束的稳定性还与高分子核壳结构的物理状态(无定型的或者结晶型的)有关系。嵌段共聚物胶束含有疏水段的玻璃化转变温度超过了 37°C意味着有了一个冰冻的核,也就是说在核内的链段运动被束缚了。这就对稀释了拥有了更大的稳定性做出了解释。K:ataoka等人将芘作为探针去研究PEG-b-PDLLA共聚物CAC的温度依赖性。CAC值在Tg以下没有改变,而在Tg以上变化明显。这说明了核的流动性增强了而解释稳定性降低了。Burt等人报道了包载了紫杉醇的PEG-b-PDLLA胶束稳定性要比PEG-b-P(DLLA-co-CL)胶束稳定性要好。由于PDLLA核的流动性下降(由突光强度和各向异性技术测得)。这一发现与PDLLA嵌段较高的Tg有关。嵌段共聚物胶束可以由结晶性的核组成。结晶度不仅对胶束稳定性有影响而且可以通过降低药物从核中的扩散速率来使药物保留在核中的时间更长。有的研究小组发现了一种新方法来提高PEG-b-PLA嵌段共聚物胶束的结晶度和动态稳定性。摩尔比为1:1的右旋聚乳酸和左旋聚乳酸的混合物导致了形成了一个链段为螺旋结构的三斜晶体。它的溶点要比对映体的成分高出50°C。将等摩尔的混合物PEG-b-PDLA和PEG-b-PLLA自组装成窄分布系数和平均直径为30-50nm的球状胶束。形成的立体配合物通过X射线衍射和差示扫描量热法来确定。通过动态激光粒度仪研究时间依赖的稳定性揭示了这些立体复杂的胶束相比于全同立构的或者外消旋的高分子胶束拥有更好的动态稳定性。随着共聚物中PLA链的增长,稳定性只有微小的增加。胶束体系增强的稳定性是由于立体配合物中PLA链之间的范德华力的作用,导致了更紧凑的形式和高密度高分子。


第2章PMAA-b-PEG-b-PMAA三嵌段共聚物………………….15
2.1引言……………….15
2.2实验部分…………………..16
2.3结果与讨论…………………..20
第3章PMAA-b-PEG-b-PMAA三嵌段………………….35
3.1前言………………35
3.2实验部分……………36
3.3结果与讨论…………………38
结论……………….43
参考文献………………….45


结论


双亲嵌段共聚物(胶束)作为生物医用高分子科学的前沿研究课题受到了广泛关注。在此背景下,本论文设计合成了具有pH响应敏感性的PMAA-b-PEG-b-PMAA三嵌段嵌段共聚物,并进行了超分子自组装;研究了相关生物医学性能、药物释放与药物释放动力学。这些工作为智能化聚合物胶束药物释放载体应用开辟了新的途径,具有十分重要的理论意义及实用价值。总结起来,本论文主要取得以下几项研究成果:
1)通过酷化、ATRP及酸解过程合成了具有不同相对分子质量的pH敏感的PMAA-b-PEG-b-PMAA三嵌段共聚物。紫外光谱、突光光谱、TEM和DLS测定表明,共聚物可以在不同环境条件下自组装成纳米尺度的球形核-壳胶束。随着亲水性PEG嵌段和PMAA嵌段组成的提高,CMC值随之下降。降低的CMC表明,合成的聚合物胶束具有高的稳定性,可以用于高稀释性的体液中。在不同的胶束浓度下,它们的平均粒径范围是18-89 nm。
2)合成的聚合物胶束表现出明显的pH相转变行为,相转变点在pH=5.2附近;适宜的胶束形成区间在4.8<pH<7.4。当pH〈4.8时易形成大的团聚体、而当pH>7.4时由于离子化胶束不稳定。
3)聚合物胶束特殊的核-壳结构可以将疏水药物拨尼松包载在胶束核中,包覆率高达67.75%。拨尼松药物在不同介质中释放行为与释放动力学研究表明,合成的三嵌段共聚物是一种重要的pH敏感的智能祀向药物载体,可以将药物安全地输送到pH值为7.4的病变部位,如小肠组织的祀向给药。
4)MTT化验揭示,合成的三嵌段共聚物的胶束在浓度小于400mgl/i时具有较低细胞毒性。
这些研究表明,pH敏感的聚合物胶束可能是一种合适的药物控制释放的载体。 

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